g 制成1000支 工艺： 将处方量的美洛西林钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< Imm，在无菌室内100级条件下无菌操作过400目筛，混合均匀，待用 2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。 实施例16注射用美洛西林钢他挫己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格：1.25g) 美洛西林钢 1000 g 舒己坦钢 250g 制成1000支 工艺： 将处方量的美洛西林钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< IOmm,在无菌室内100级条件下无菌操作过400目筛，混合均匀，待用 2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。 对比例1: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢125. Og，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 100mm，即得。
[00巧]对比例2: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢250.0 g，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 80mm，即得。
[0030] 对比例3: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢200.0 g，置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 50mm，即得。
[0031] 对比例4: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢1000.0 g，置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 200mm，即得。
[0032] 对比例5: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢500.0 g,置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 200mm，即得。
[0033] 对比例6注射用美洛西林钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格:〇.625g) 美洛西林钢化合物 500g 舒己坦钢 125g 制成1000支 工艺： 1、 将处方量的美洛西林钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 < 200mm，在无菌室内100级条件下无菌操作过70目筛，混合均匀，待用。
[0034] 2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
[0035] 对比例7注射用美洛西林钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格：1.125g) 美洛西林钢化合物 1000 g 舒己坦钢 125g 制成1000支 工艺： 将处方量的美洛西林钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 200mm，在无菌室内100级条件下无菌操作过70目筛，混合均匀，待用。 2、 计算含量，按规格装量灌装即得成品。 对比例8注射用美洛西林钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方:（规格:2.5g) 美洛西林钢化合物 1250g 舒己坦钢 1250g 制成1000支 工艺： 1、 将处方量的美洛西林钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 < IOOmm，在无菌室内100级条件下无菌操作过70目筛，混合均匀，待用 2、 计算含量，按规格装量灌装即得成品。 对比例9注射用美洛西林钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格:3.75g) 美洛西林钢 2500g 舒己坦钢 1250g 制成1000支 工艺： 1、 将处方量的美洛西林钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 < 50mm，在无菌室内100级条件下无菌操作过200目筛，混合均匀，待用 2、 计算含量，按规格装量灌装即得。 试验例1:不同粒径组合物有关物质检查 1、方法： 按照文献"高效液相色谱梯度洗脱法测定注射用美洛西林钢舒己坦钢中有关物质" (《中南药学》，2013年6月第11卷第6期，第462~466页)方法检测本发明组合物有关物质含量 3、 结果比较 表1本发明组合物有关物质比较结果
从表1结果可W看出，美洛西林钢与舒己坦钢微粉粒径d95在30mm~Imm范围时，有关物 质有所增加，增加幅度不明显，质量可控。说明微粉化过程基本不会引起美洛西林钢与舒己 坦钢降解反应。
[0036]试验例2:本发明组合物聚合物含量进行了考察 1、 方法： 按照文献"凝胶色谱法测定注射用美洛西林钢舒己坦钢中聚合物"（《解放军药学学报》 2013年4月20日第29卷第2期，149~154页） 2、 聚合物的考察结果 聚合物含量结果见表2。 表2、本发明组合物及对比例组合物聚合物测定结果
美洛西林钢是青霉素类0-内酷胺类抗生素，临床及实验研究证明，该类药物引发的过 敏反应是由其中的高分子聚合物引起的，因此控制产品中聚合物是控制药品质量的关键因 素。从聚合物测定结果可W看出，本发明的组合物聚合物含量明显小于d95含30mm及W下的 组合物，与d95含200mm或d95含100mm、d95含IOOmm的组合物含量差别不大。说明微粉化过程 引起化合物聚合的几率较小。
[0037] 试验例4:复溶性试验 本实验例考察了微粉化对注射用美洛西林钢舒己坦钢组合物的复溶性的影响。结果见 表3、表4。
[0038] 表3、本发明组合物及对比例组合物产品复溶性能(溶解速度)结果
表4、本发明组合物及对比例组合物产品复溶性能（固体析出）结果
从上表可W看出，在放置一段时间后，本发明组合物的复溶速度大于对比例组合物复 溶速度，本发明所述注射用组合物的复溶性能显著优于对比例组合物产品。因此，采用本发 明的制备方法制备的产品溶解性更加稳定，不易析出固体物质，从而大大提高了患者的用 药安全。
[0039] 试验例4:美洛西林钢钢舒己坦钢微粉化组合物对大肠杆菌、绿脈杆菌和金黄色葡 萄球菌体内感染小鼠的保护作用。
[0040] 动物ICR小鼠，体重18-22g，雌雄各半。
[0041] 实验菌株产酶细菌3株，大肠杆菌(97115)、绿脈杆菌(97205)和金黄色葡萄球菌 (981901 )，W上菌株均为临床分离菌株。
[0042] 保护剂高活性干酵母，市售商品。
[0043] 实验方法:在预试验中按小鼠感染受试菌，找出100%小鼠死亡与未出现死亡的各 药物剂量浓度后，取实验前18h禁食不禁水，体重18-22g小鼠，雌雄各半，随机分组，每组5个 药物浓度，每组10只动物，并设10只动物作空白对照(给予等体积的灭菌注射用水），每鼠均 腹腔注射1MLD(致小鼠100%死亡的最低菌量)菌液0.5ml，造成感染模型，于感染后即刻和 化分别皮下注射不同浓度的受试药液0.2ml/鼠，连续观察7天，记录各组动物死亡情况。对 死亡小鼠剖检，作肉眼观察。用Bliss法计算出各受试药的邸50及95%可信限，并进行t检验， 组间比较其差异的显著性。
[0044] 实验结果计算：实验药对所实验菌株感染小鼠抓50值及抓50的95%可信限，E化5及 邸50的（各药H检验均用Bliss法，运用NDST软件程序计算统计。
[0045] 常用公式： A)邸50= l〇g-l[Xm-I ( I： P-O . 5) + i/4( 1-pm-pn)] B化95=l〇g-l(l〇g 邸50±1.96Sm〇) C)Sx加=I[( 2p-2p2)/(n-i)]〇'已 D ) t = EDso-抓 5〇/ ( Sx25〇+Sm〇 产 5 结果判断:统计学传统上规定显著性水平常为W下几种： a)P < 0.0 l，"两组差别有非常显著意义" b) P < 0.05,(0.01<P<0.05)"两组差别有显著意义' c) P>0.05，"两组间虽有差别，但无显著意 d) P < 0.1，（0.05<P含0.1)筛选有价值值得进一步研究。
[0046] 实验结果见表5~ 表5本发明组合物及对比例组合物对感染小鼠体内保护作用
申请人意外的发现，微粉化美洛西林钢舒己坦钢组合物在抗菌活性中有更好的效果。 由表3数据可知，d95在30WI1~Iwii范围美洛西林钢舒己坦钢组合物微粉的抗菌活性好 于d95含200wii、d95含100wii、d95含lOOwii的活性，可能是因为微粉化导致药物在体内的生物 利用度提高的原因。
[0047]应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可W对本发明作 各种改动或修改，运些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 一种美洛西林钠和舒巴坦钠药物组合物，包含粒径d95在30mm~1mm范围内的美洛西 林钠微粉和舒巴坦钠微粉。2. 如权利要求1所述一种美洛西林钠和舒巴坦钠药物组合物，其特征在于所述美洛西 林纳微粉和舒巴坦纳微粉径d95选自在30mm~20mm、25mm~15mm、20mm~10mm、15mm~5mm、 10mm ~lmm、25mm ~5mm 或 20mm ~10mm 范围内。3. 如权利要求2所述一种美洛西林钠和舒巴坦钠药物组合物，其特征在于所述美洛西 林钠微粉和舒巴坦钠微粉的重量比在1~8:1。4. 如权利要求3所述一种美洛西林钠和舒巴坦钠药物组合物，其特征在于所述美洛西 林钠微粉和舒巴坦钠微粉的重量比选自4:1、3:1、2:1、5:1、6:1或8:1。5. 如权利要求4所述一种美洛西林钠和舒巴坦钠药物组合物，其特征在于所述美洛西 林钠微粉和舒巴坦钠微粉的重量比为4:1。
【专利摘要】本发明公开了一种美洛西林钠和舒巴坦钠药物组合物，其原料药为d95在30μm~1μm范围内美洛西林钠微粉和舒巴坦钠微粉。实验证明本发明药物组合物生物利用度高、制剂复溶性能好，产品安全性高。
【IPC分类】A61K31/431, A61K9/14, A61K31/43, A61P31/04
【公开号】CN105663128
【申请号】CN201610043054
【发明人】闫泽旭
【申请人】闫泽旭
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年1月23日