专利名称：作为黄体酮受体激动剂的氰基吡咯类的制作方法
背景技术：
细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂，称为“配体依赖性转录因子″(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类，包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质类固醇受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。
对PR而言天然激素或配体是类固醇黄体酮，但也合成了化合物如甲羟孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体，配体就通过被动扩散穿过膜，并与IR结合产生受体/配体复合物。这种复合物与细胞DNA中存在的特异性基因启动子结合。一旦结合于DNA，复合物就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。
结合IR且模拟天然激素作用的化合物称为激动剂，而抑制该激素作用的化合物称为拮抗剂。
已知天然的和合成的PR激动剂在女性健康中起重要作用。PR激动剂可用于控制生育的配方，通常有ER激动剂存在，或者它们可与PR拮抗剂联用。ER激动剂可用来治疗绝经症状，但与会导致子宫癌危险性增加的子宫增殖效应有关。与PR激动剂一起给药减少或消除了该危险。
本发明化合物已经显示出作为结合于PR的黄体酮的竞争性抑制剂而起作用，且可在体外和/或体内的功能性模型中作为激动剂。这些化合物可用于避孕，用于治疗纤维瘤、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和前列腺癌，还可用于绝经期后的激素代替治疗。
Jones等人(US 5,688,810)提到了PR拮抗剂二氢喹啉A. Jones等人公开了作为PR配体的烯醇醚B(US 5,693,646)。 Jones等人描述了作为PR配体的化合物C(US 5,696,127)。 Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的内酯D，E和F(J.Med.Chem.41，291，1998)。 Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚G(J.Med.Chem.41，291，1998)。 Combs等人公开了作为PR配体的酰胺H(J.Med.Chem.38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D类似物I(Tetrahedron.Lett.35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗剂J(Ann.N.Y.Acad.Sci.761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗剂K(Chen等人，POI-37，16thInt.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人公开了PR配体L(J.Antibiotics 50，360，1997). Kuhla等人要求了作为强心剂的羟吲哚M(WO 86/03749)。 Weber要求保护适用于心血管适应症的羟吲哚N(WO 91/06545)。
NFischer等人要求保护具有通式O的化合物的制备方法(US 5453516)。 R＝各种基团Singh等人描述了PDE III抑制剂P(J.Med.Chem.37，248，1994)。 Andreani等人描述了细胞毒性剂Q(Acta.Pharn.Nord.2，407，1990)。 Binder等人描述了结构R，它是制备COXII抑制剂的中间体(WO 97/13767)。 Walsh(A.H.Robins)描述了作为中间体的羟吲哚S(US 4440785，US 4670566)。 R1＝F，Cl，Br，烷基，NH2R2＝烷基，烷氧基，F，Cl，NH2，CF3Bohm等人要求保护作为心血管药物的羟吲哚T(WO 91/06545)。 Bohm等人提到了通式结构U(WO 91/04974). 日本专利(JP 63112584A)含有通式结构V。 Boar等人描述了作为制备乙酰基胆碱酯酶抑制剂中间体的二氧戊环W(WO93/12085 A1)。 Kende等人描述了制备3，3取代的羟吲哚(如X)的方法(该方法用于本发明)(Synth.Commun.12，1，1982)。 有许多文献报道公开了许多苯并噁嗪-2-酮。然而，这些专利的实施例无一具有作为有活性的黄体酮受体调节剂化合物所需的取代基。
在这些出版物中，Narr等人(德国专利DE 3633861，CA 10922973)要求保护作为强心药的咪唑苯并噁嗪酮，如Y；Hartmann等人(Proc.West.Pharmacol.Soc.21，51-55(1978))报道了有抗焦虑药活性的苯并噁嗪-2-酮，如布罗伏新(brofoxine)(Z)；更近一段时间，许多专利(例如，Young等人WO95/20389；Christ等人.WO98/14436)要求保护作为HIV反转录酶抑制剂的喹唑啉-2-酮和苯并噁嗪2-酮，如化合物如AA和BB。 发明详述本发明提供了具有式1结构的黄体酮受体激动剂 其中T是O，S，或没有；R1和R2各自独立为氢，烷基，取代的烷基；或R1和R2一起形成环，且一起含有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，或-CH2CH2NR7CH2CH2-；n＝1-5 ；p＝1-4；q＝1-4R3是氢，OH，NH2，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，或CORA；RA是氢，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨烷基，OR取代的氨烷基；R4是氢，卤素，CN，NH2，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨烷基，或取代的氨烷基；R5是氢，烷基，或取代的烷基；R6是氢，烷基，取代的烷基，或CORB；
RB是氢，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨烷基，或取代的氨烷基；R7是氢或烷基；或其药学上可接受的盐，它可用于避孕，用于治疗纤维瘤、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和前列腺癌，还可用于绝经期后的激素代替治疗。
较佳的本发明化合物是具有以下结构的那些化合物 其中T是O，或没有；R1和R2各自独立为氢，烷基，取代的烷基；或R1和R2一起形成环且合起来含有-CH2(CH2)nCH2-；n＝1-5；R3是氢；R4是氢或卤素；R5是氢或烷基；R6是氢或烷基；或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可含有不对称碳，且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可以产生光学异构体和非对映异构体。虽然式1并未以立体化学显示，但本发明包括这些光学异构体和非对映异构体；以及消旋和拆解的对映体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。
本文所用的术语“烷基″指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基团；“链烯基″包括含有至少一个碳碳双键和2-6个碳原子的直链和支链烃基；“炔基″包括含有至少一个碳碳三键和2-6个碳原子的直链和支链烃基。
术语“取代的烷基″、“取代的链烯基″和“取代的炔基″指具有一个或多个下述取代基的烷基、链烯基和炔基卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环、取代的芳基、取代的杂环、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。这些取代基可连接于烷基、链烯基或炔基的任何碳原子上，但条件是这种连接构成稳定的化学基团。
本文的术语“烷硫基”指SR基团，其中R是烷基或取代的烷基。
本文的术语“烷氧基”指OR基团，其中R是烷基或取代的烷基。
本文的术语“芳氧基”指OR基团，其中R是芳基或取代的芳基。
本文的术语“烷基羰基”指RCO基团，其中R是烷基或取代的烷基。
本文的术语“烷基羧基”指COOR基团，其中R是烷基或取代的烷基。本术语也指烷氧羰基。
术语“氨烷基″指仲胺和叔胺，其中烷基或取代的烷基可以相同或不同，且连接点在一个氮原子上。
术语“卤素”定义为Cl、Br、F或I。
药学上可接受的盐可从有机酸和无机酸形成，例如乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似已知的可接受的酸。盐也可从无机碱形成，较佳的是碱金属盐，例如钠盐、锂盐或钾盐，还可从有机碱(如铵、单、二和三甲铵，单、二和三乙铵，单、二和三丙铵(异丙基和正丙基)、乙基二甲铵、苄基二甲铵、环己基铵、苄铵、二苄基铵、吡啶鎓、吗啉鎓、吡咯烷鎓、哌嗪鎓、1-甲基哌啶鎓、4-乙基吗啉鎓、1-异丙基吡咯烷基鎓、1，4-二甲基哌嗪鎓、1-正丙基哌啶鎓、2-甲基-哌啶鎓、1-乙基-2-甲基哌啶鎓、单、二和三乙醇铵、乙基二乙醇铵、正丁基单乙醇铵、三(羟甲基)甲基-铵、苯基单乙醇铵等)形成。
本发明化合物可根据下列方案从市售的原料或可用文献中描述的步骤制得的原料制得。这些方案显示了本发明典型化合物的制备。 方案1根据方案1，在氮气、低温(约-20℃)下，在惰性溶剂(例如THF、二乙醚)中用有机金属强碱(例如丁基锂、二异丙基酰胺锂、六甲基二硅氮烷钾(potassiumhexamethyldisilazide))处理市售的羟吲哚4(Kende，et al，Synth.Commun.12，1，1982)。然后用过量的亲电子物质(如烷基卤，较佳的是烷基碘)处理所得的二阴离子物。如果要连接R1和R2，如产物5的3位有螺环，那么亲电子物质应是双功能的，即是二碘化物。随后在乙酸钠存在下在乙酸(可根据需要加入有机助溶剂如二氯甲烷)中用溴使5平稳地溴化，得到芳基溴6。在惰性气氛(氩气、氮气)、室温下，使溴化物6在合适的溶剂(例如THF、二甲氧基乙烷、丙酮、乙醇或甲苯)中与钯盐(如四(三苯膦)合钯(O))反应。然后在无水条件下，用吡咯2-硼酸(Synthesis 613，1991)和碱(碳酸钠、三乙胺、磷酸钾)(在水或氟化物(氟化铯)中)处理该混合物。用异氰酸氯磺酰酯处理二芳基化合物7，然后在低温下用过量DMF处理，得到受保护的氰基吡咯8。在标准状态(例如TFA/二氯甲烷，氢氧化钠水溶液，热解)下除去叔丁氧羰基(BOC)保护基团，得到所需的最终产物，用标准方法纯化。 方案2如方案2所示，在惰性气氛(如氩气或氮气)下，在-78℃至室温下，在合适的无质子溶剂(如THF、乙醚、甲苯)中，用合适的有机金属试剂如格利雅试剂处理合适取代的邻氨基苯甲酸或其衍生物(如乙酯)10，得到邻氨基甲醇11。使甲醇11环闭合，得到苯并噁嗪-2-酮12，这通常是在室温-65℃的温度下在合适的非质子溶剂(如THF、醚、甲苯)中通过缩合剂(例如羰基二咪唑、光气、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯)来实现的。利用合适的偶联反应(例如Suzuki，Stille反应)，使吡咯环与该平台相连，得到二芳基化合物13。这些反应在合适的催化剂(例如钯或镍通常与膦基配体(如Ph3P，dppf，dppe)的复合物，或钯盐如乙酸钯)和碱存在下进行。常用的碱包括(但不局限于)碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钾、碳酸钡、乙酸钾或氟化铯。这些反应中最常用的溶剂包括苯、DMF、异丙醇、乙醇、DME、乙醚、丙酮或这些溶剂任一种与水的混合物。偶联反应通常在惰性气氛(如氮气或氩气)下在室温至95℃之间的温度下进行。用异氰酸氯磺酰酯处理二芳基化合物13，然后在低温下用过量DMF处理，得到受保护的氰基吡咯14。在标准状态(例如TFA/二氯甲烷，氢氧化钠水溶液，热解)下除去叔丁氧羰基(BOC)保护基团，得到所需的最终产物15，用标准方法纯化。
本发明化合物是促孕激动剂，因此可用作男性和女性的口服避孕药，用于激素替代治疗(尤其在与雌激素联用时)，用于治疗子宫内膜异位、黄体期缺陷、良性乳腺和前列腺疾病以及前列腺、乳腺、卵巢、子宫和子宫内膜等癌。
本发明化合物可作为治疗剂单独使用，或可与其它药物如其它雌激素、孕激素或雄激素联用。
本发明化合物可单独配制或用于给药的药物载体一起配制，其比例由化合物的溶解度和化学特性、所选给药途径和标准药物实践来确定。药物载体可以是固体或液体。
固体载体可包括一种或多种物质，它们也可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压制助剂、粘合剂或片剂崩解剂；它也可是包胶物质。若为粉末，载体是细分的固体，可与细分的活性成分掺混在一起。若为片剂，则将活性成分以合适比例与具有所需压制性质的载体混合，压制成所需大小和形状。粉末和片剂宜含有高达99％的活性成分。合适的固体载体例如包括，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压化组合物。可将活性成分溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体(如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂)中。液体载体可含有其它合适的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调剂剂、稳定剂或渗透调节剂。适用于口服和肠胃外给药的液体载体例如包括水(部分含有上述添加剂，如纤维素衍生物，较佳的是羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，如二醇类)和它们的衍生物、卵磷脂(lethicin)和油(例如分级的椰子油和花生油)。对于肠胃外给药，载体还可以是油状酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于肠胃外给药的无菌液态形式的组合物。用于加压化组合物的液体载体可以是卤代烃或其它药学上可接受的推进剂。
无菌溶液或悬浮液形式的液态药物组合物可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射来使用。无菌溶液也可静脉内给药。本发明化合物还可以液体或固体组合物形式口服给药。
本发明化合物可以常规栓剂形式作直肠给药或经阴道给药。对于鼻内或支气管内吸入或吹入给药，本发明化合物可配制成水性或部分水性的溶液，然后以气溶胶形式使用。本发明化合物还可通过使用透皮贴剂来透皮给药，该贴剂含有活性化合物和载体，该载体对活性化合物惰性，对皮肤没有毒性，且能使药物经皮肤被系统性吸收到血液中。该载体可采用任何形式，如软膏和油膏、糊浆、凝胶以及吸留装置。软膏和油膏可以是油包水或水包油型的粘稠液体或半固体乳剂。由分散在石油或亲水性石油中的含有活性成分的吸收性粉末所组成的糊浆也是合适的。可采用各种吸留装置，将活性成分释放到血流中，例如将半渗透膜覆盖在贮器上，该贮器中含有有载体或无载体的活性成分，或含有活性成分的基质。其它吸留装置也是文献中已知的。
对剂量的需求因所用的具体组合物、给药途径、表现出的症状的严重程度以及受治疗的具体对象而异。根据标准药物测试程序中获得的结果，计划中的活性化合物日剂量为0.02微克/千克-750微克/千克。治疗一般从低于化合物最优剂量的小剂量开始。然后，增加剂量直至达到达到最优效果；口服、肠胃外、经鼻或支气管内给药的确切剂量由给药的医师根据治疗的个别对象的经验而异。较佳的是，药物组合物为单位剂型形式，例如是片剂或胶囊剂。以这种形式的组合物被进一步分为含有适量活性成分的单位剂量；单位剂型可以是包装的组合物，例如包装的粉末、小瓶、安瓿、预填充的注射器或含有液体的小袋。单位剂型例如可以是胶囊或片剂本身，或可以是适量的任何包装形式的组合物。
下面提供了本发明典型化合物的制备。
实施例15-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈在-78℃、氮气下，用含溴化甲基镁的乙醚(3.0M，90毫升，270毫摩尔)处理含2-氨基-5-溴苯甲酸(10克，46毫摩尔)的干THF(200毫升)。将反应混合物缓慢升温至室温，在氮气下保持搅拌48小时，然后倒入冷的0.5N盐酸水溶液(300毫升)中。用1N氢氧化钠水溶液中和该混合物，加入乙酸乙酯(300毫升)。分离有机层，用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去溶剂后，残余物用硅胶快速色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)，得到灰白色固体状2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇(6克，57％)熔点62-63℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.19(d，1H，J＝2.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，4.70(s，2H)，1.82(s，1H，1.65(s，6H).
在氮气下，在含2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇(18克，78毫摩尔)的干THF(150毫升)中加入1，1’-羰基二咪唑(15.5克，94毫摩尔)。将反应溶液于50℃加热过夜。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中。用1N盐酸水溶液(2×40毫升)、盐水(20毫升)洗涤该溶液，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂后，获得白色固体状6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(20克，100％)熔点199-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H，D2O可交换)，7.48(d，1H，J＝2.1Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.5，2.1Hz)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，1.61(s，6H).
在氮气流下，搅拌含6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(5.0克，20毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(580毫克，0.5毫摩尔)的甲苯(200毫升)溶液25分钟。在该溶液中依次加入含1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸(8.24克，39毫摩尔)的无水乙醇(50毫升)和含碳酸钾(5.39克，39毫摩尔)的水(50毫升)。将混合物加热至80℃，加热16小时，然后使其冷却。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)中，用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。合并有机层，用水(200毫升)和盐水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上用快速柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到棕褐色固体状2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯(4.0克，58％)，熔点172-173℃。
在-78℃、含2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.0克，5.8毫摩尔)的THF(无水，50毫升)中加入异氰酸氯磺酰酯(0.66毫升，6.7毫摩尔)。90分钟后，加入DMF(9毫升，116毫摩尔)，使反应物温至室温。将反应混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用快速柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氰基-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.1克，52％)的白色粉末，熔点165-167℃.1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.36(s，9H)，1.61(s，6H)，6.44(d，1H，J＝3.7Hz)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，7.27-7.32(m，2H)，7.36(‘d’，1H，J＝1.5Hz)，10.36(s，1H).MS(EI)m/z 367[M]+.
将2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氰基-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1克，2.7毫摩尔)放入塞有橡胶隔膜并装有氮气入口和使气体排出的针眼的25毫升圆底烧瓶中。当将烧瓶置于油浴中并加热至160℃时，维持剧烈的氮气流。在该温度下20分钟后，从油浴中取出烧瓶，然后使其冷却。用二氯甲烷/乙酸乙酯将黄色残余物洗入较大的烧瓶，吸附到少量硅胶上。在硅胶上用快速柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色粉末状标题化合物(340毫克，47％)，熔点241-242℃.1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.65(s，6H)，6.67(d，1H，J＝3.9Hz)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，6.98(d，1H，J＝3.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝1.8，8.3Hz)，7.65(‘d’，1H，J＝1.6Hz)，10.32(s，1H)，12.54(bs，1H).MS(EI) m/z 267 M+.C15H13N3O2的分析计算值C，67.41；H，4.90；N，15.72.实测值C，67.19；H，4.96；N，15.35.
实施例25-(2’-氧代-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基-2-氰基吡咯将含羟吲哚(25克，0.19摩尔)的无水四氢呋喃(800毫升)冷却至-20C，然后缓慢加入正丁基锂(2.5M在己烷中，152毫升，0.38摩尔)，然后加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(51毫升，0.38摩尔)。15分钟后，缓慢加入1，5-二碘戊烷(174克，0.54摩尔)，将混合物温至室温。搅拌16小时后，加入饱和的氯化铵水溶液(1L)和乙酸乙酯(1L)。15分钟后，分层，水相用乙酸乙酯(x2)萃取。合并有机层，用盐酸(1N)萃取，然后用盐水(500毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩获得油。用己烷(200毫升)和苯(20毫升)研制该油。收集沉淀，真空干燥，获得螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-(1’H)酮(26.3克，69.6％)无色晶体熔点110-114℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67(m，10H)，6.84(d，1H，J＝8Hz)6.94(t，1H，J＝8Hz)，7.17(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，1H，J＝8Hz)，10.3(s，1H).
在含螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’(1’H)-酮(17.6克，9毫摩尔)的乙酸(300毫升)溶液中边搅拌边加入乙酸钠(8.0克，0.1摩尔)和溴(14.6克，91毫摩尔)。室温下30分钟后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，用己烷研制残余物。收集沉淀，真空干燥，获得灰白色晶体状5’-溴螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’(1’H)-酮(16.5克，67％)熔点196-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(m，10H)，6.8(d，1H，J＝6.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，10.44(s，1H).
在氮气下，在含5’-溴-螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(3.4克，12毫摩尔)的1，2-DME(100毫升)溶液中，加入四(三苯膦)合钯(0)(70毫克，5摩尔％)。15分钟后，依次加入2-溴-1H-吡咯-1-甲酸，1-叔丁酯(1.3当量，3.31克，15.6毫摩尔)和含K2CO3(2.3当量，3.83克，27.6毫摩尔)的水(5毫升)溶液。将该溶液加热至80℃ 3小时，然后使其冷却。将反应混合物倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并有机层，用盐水(150毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，在硅胶上用快速柱色谱纯化纯化残余物(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(3.4克，76％)白色粉末，熔点177℃。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.38(s，9H)，1.59-1.93(m，10H)，6.18(m，1H)，6.23(′t′，1H，3Hz)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，7.21(d，1H，J＝8Hz)，7.34(m，1H)，7.44(s，1H)，8.33(br s，1H，D2Oex).MS((+)-APCI)m/z 367[(M+H)+].分析计算值C22H26N2O3C，72.11；H，7.15；N，7.64.实测值C，71.7；H，7.16；N，7.5.
在-78℃、含2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.75克，2毫摩尔)的THF(无水，20毫升)溶液中加入异氰酸氯磺酰酯(1.15当量，0.23毫升，2.3毫摩尔)。90分钟后，加入DMF(20当量，3.6毫升，46毫摩尔)，使反应物温至室温。将反应混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用快速柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到油状5-(2’-氧代-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基-2-氰基吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.5克，63％)，使该油在丙酮中结晶，得到白色晶体，熔点156℃。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ1.32(s，9H)，1.50(m，3H)，1.60-1.70(m，5H)，1.75-1.85(m，2H)，6.38(d，1H，J＝3.7Hz)，6.87(d，1H，J＝7.9Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.5，7.9Hz)，7.27(d，1H，J＝3.7Hz)，7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，10.42(bs，1H).MS(EI)m/z 391(M+).分析计算值C23H25N3O3C，70.57；H，6.44；N，10.73。实测值C，69.82；H，6.46；N，10.43.
将5-(2’-氧代-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基-2-氰基吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.25克，0.8毫摩尔)加入塞有橡胶隔膜并装有氮气入口和使气体排出的针眼的5毫升圆底烧瓶中。当烧瓶置于油浴中并加热至180℃时，维持剧烈的氮气流。该温度下5分钟后，从油浴中取出烧瓶，然后使其冷却。用丙酮将黑色残余物洗入较大的烧瓶中，并吸附到少量硅胶上。在硅胶上用快速柱色谱纯化(用30％ 乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到黄色油状标题化合物(95毫克，51％)，使该油在二氯甲烷中结晶，得到灰色粉末，熔点239℃(dec).1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.40-1.90(m，10H)，6.60(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，6.95(m，1H)，7.56(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.78(d，1H，J＝1.3Hz)，10.42(s，1H)，12.50(s，1H).MS(EI)m/z 291(M+).C18H17N3O1的分析计算值C，74.20；H，5.88；N，14.42。实测值C，66.63；H，5.52；N，12.46.
实施例32-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氰基吡咯在含2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.39克，1.2毫摩尔)的THF(无水，9毫升)溶液中，在-78℃下加入异氰酸氯磺酰酯(1.15当量，0.12毫升，1.4毫摩尔)。120分钟后，加入DMF(20当量，1.8毫升，23毫摩尔)，将反应物温至室温。将反应混合物倒入水(25毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用快速柱色谱纯化(1∶3乙酸乙酯/己烷)，得到2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氰基吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.21克，50％)白色固体熔点158.6.1H NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ1.27(s，6H)，1.33(s，9H)，6.40(d，1H，J＝3.8Hz)，6.90(d，1H，J＝8.0Hz)，7.19(dd，1H，J＝1.8，8.0Hz)，7.30(d，1H，J＝1.5Hz)，10.50(s，1H)。MS m/z350(M-H)-.C19H22N2O3的计算值C，68.36；H，6.02；N，11.96。实测值C，66.79；H，6.03；N，11.02.
将2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.18克，0.51毫摩尔)加入塞有橡胶隔膜并装有氮气入口和使气体排出的针眼的50毫升圆底烧瓶中。当烧瓶置于油浴中并加热至160℃时，维持剧烈的氮气流。该温度下10分钟后，从油浴中取出烧瓶，然后使其冷却。用丙酮将黑色残余物洗入较大的烧瓶中，并吸附到少量氟硅载体(flurosil)上。在硅胶上用快速柱色谱纯化(用1∶3丙酮∶己烷洗脱)，得到白色固体状标题化合物(118毫克，92％)熔点255.9-257.9℃.1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.29(s，6H)，6.60(m，1H)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，6.96(m，1H)，7.55(dd，1H，J＝1.4，8.1Hz)，7.69(bs，1H)，10.47(s，1H)，12.48(s，1H)。MS m/z 250(M-H)-.C20H21N3O3的计算值C，71.7；H，5.21；N，16.72。实测值C，71.16；H，5.58；N，16.09.
实施例45-(2’-氧代-2’，3’-二氢螺[环戊烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基2-氰基吡咯在氮气流下，搅拌含5’-溴螺[环戊烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’(1’H)-酮(2.0克，7.5毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(430毫克，0.3毫摩尔)的乙二醇二甲醚(50毫升)溶液15分钟。在该溶液中依次加入1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸(2.1克，9.7毫摩尔)和含碳酸钾(2.4克，17毫摩尔)的水(10毫升)。使混合物于80℃加热3小时，然后使其冷却。将反应混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并有机层，用盐水(30毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤该溶液并真空浓缩。在20％乙酸乙酯/己烷中结晶，得到2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.2克，83％)白色粉末，熔点179-180.5℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.30(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.16(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，6.22(‘t’，1H，J＝3.3，3.3Hz)，6.79(d，1H，J＝7.9Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.14(‘d’，1H，J＝1.5Hz)，7.28(dd，J＝1.9，3.3Hz)，10.30(s，1H)。MS(EI)m/z 352[M+).C21H24N2O3的分析计算值C，71.57；H，6.86；N，7.95。实测值C，71.08；H，6.83；N，7.74.
在-78℃下，在含2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.2克，6.0毫摩尔)的THF(无水，25毫升)溶液中加入异氰酸氯磺酰酯(0.63毫升，7.0毫摩尔)。90分钟后，加入二甲基甲酰胺(11毫升，140毫摩尔)，使反应物温至室温。将反应混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用快速柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到5-(2’-氧代-2’，3’-二氢螺[环戊烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基-2-氰基吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.7克，75％)白色晶体，熔点167-169℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.34(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.39(d，1H，J＝3.7Hz)，6.84(d，1H，J＝7.9Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.28(‘t’，2H)，10.41(s，1H).MS(ESO m/z 376[M-H]-.C22H23N3O3的分析计算值C，70.01；H，6.14；N，11.13。实测值C，69.67；H，6.38；N，11.04.
将5-(2’-氧代-2’，3’-二氢螺[环戊烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基2-氰基吡咯-1-甲酸，叔丁酯(1克，2.7毫摩尔)加入塞有橡胶隔膜并装有氮气入口和使气体排出的针眼的25毫升圆底烧瓶中。当烧瓶置于油浴中并加热至165℃时，维持剧烈的氮气流。该温度下20分钟后，从油浴中取出烧瓶，然后使其冷却。在乙醚中结晶，得到黄色粉末状标题化合物(600毫克，79％)，熔点285-286℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.75-2.03(m，8H)，6.60(dd，1H，J＝2.4，3.7Hz)，6.84(d，1H，J＝8.1Hz)，6.94(dd，1H，J＝2.4，3.7Hz)，7.52(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，10.38(s，1H)，12.45(s，1H)。MS(ESI)m/z 276[M-H]-.C17H15N3O的分析计算值C，73.63；H，5.45；N，15.15。实测值C，73.24；H，5.34；N，14.96.
实施例55-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2甲腈在含5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(1当量，71毫克，0.27毫摩尔)的二甲基甲酰胺(0.5毫升)溶液中加入碳酸钾(5当量，0.18克，0.1.35毫摩尔)。10分钟后，加入碘甲烷(3当量，.05毫升，0.81毫摩尔)，搅拌该悬浮液2小时，倒入水(5毫升)中，用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。分层，用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取水层，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在硅胶上用快速柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(30毫克，41％)白色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，3.71(s，3H)，6.33(d，1H，J＝4.1Hz)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，7.03(d，1H，J＝4.1Hz)，7.39(m，2H)，10.39(s，1H).MS(APCI(-))m/z280(M-H)-.C16H15N3O2的分析计算值，C，68.3，H，5.37，N，14.9。实测值，C，68.4，H，5.51，N，14.6.
实施例6通用方法A5-(4，4-二甲基2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-乙基-1H-吡咯-2-甲腈在含5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(1.3克，5毫摩尔)的二甲基甲酰胺(25毫升)溶液中加入碳酸钾(1克，7.5毫摩尔)和碘乙烷(0.4毫升，5.1毫摩尔)，使混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯和水，分离乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并真空浓缩。以乙酸乙酯/己烷重结晶残余物得到标题化合物，熔点200-202℃(0.4克，27％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.64(s，6H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，6.29(d，J＝4.1Hz，1H)，7.0(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝4.1Hz，1H)，7.34(m，2H)，10.42(s，1H).MS(ESI(-))m/z 294(M-H)-实施例75-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-丙-2-炔基-1H-吡咯-2-甲腈根据通用方法A，使5-(4，４-二甲基-2-氧代-1，4，二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(0.74克，2.8毫摩尔)和炔丙基溴(0.5克，4.2毫摩尔)反应，得到标题化合物，熔点222-224℃(0.13克，15％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，6H)，3.64(t，J＝2.3Hz，1H)，4.85(d，J＝2.3Hz，2H)，6.37(d，J＝4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(d，J＝4Hz，1H)，7.43(m，2H)，10.45(s，1H)，MS(APCI(-))m/z 304(M-H)-实施例8[2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-基]乙酸叔丁酯根据通用方法A，使5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(5.4克，20毫摩尔)和溴乙酸叔丁酯(4.64克，22毫摩尔)反应，得到标题化合物，熔点188-190℃(3克，40％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.62(s，6H)，4.8(s，2H)，6.35(d，J＝4.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(d，J＝4.3Hz，1H)，7.26(m，2H)，10.42(s，1H)，MS(APCI(-))m/z 380(M-H)-实施例9[2-氰基-5-(4，4-二甲基2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-基]乙酸使含[2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-基]乙酸叔丁酯(2.2克，5.8毫摩尔)和氢氧化钠(1.6克，40毫摩尔)的乙醇(200毫升)加热回流2小时。冷却至室温后，用稀盐酸使混合物酸化，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物，熔点207-209℃(1.2克，64％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.61(s，6H)，4.77(s，2H)，6.35(d，J＝4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(d，J＝4.1Hz，1H)，7.26(m，2H)，10.43(s，1H)，MS(APCI(-))m/z 324(M-H)-.
实施例102-[2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-I-基]-N-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺在室温下搅拌含[2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-基]乙酸(0.6克，1.8毫摩尔)，3-乙氧基-4-甲氧基苯乙胺(0.36克，1.9毫摩尔)，二异丙基乙胺(0.26克，2毫摩尔)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸(0.7克，1.8毫摩尔)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液20小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。用乙醇重结晶残余物，得到标题化合物，熔点160-162℃(0.2克，22％)1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.3(t，J＝6.9Hz，3H)，1.59(s，6H)，2.61(t，2H，J＝7Hz)，3.29(q，J＝6.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.97(q，J＝6.9Hz，2H)，4.6(s，2H)，6.32(d，J＝5.1Hz，1H)，6.65(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，6.77(d，J＝2.3，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05(d，J＝4.1Hz，1H)，7.26(m，2H)，8.3(t，J＝6Hz，1H)，10.42(s，1H)，MS(APCI(+))m/z 503(M+H)+实施例115-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-戊基-1H-吡咯-2-甲腈根据通用方法A，使5-(4，4-二甲基-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-甲腈(1.94克，7.3毫摩尔)与1-碘戊烷(1.5克，7.6毫摩尔)反应，得到标题化合物，熔点128-131℃(0.2克，8％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.73(t，J＝7.3Hz，3H)，1.05(m，2H)，1.14(m，2H)，1.57(m，2H)，1.63(s，6H)，4.04(t，J＝7.5Hz，2H)，6.28(d，J＝4Hz，1H)，6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04(d，J＝4.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，10.41(s，1H)，MS(APCI(-))m/z 336(M-H)-实施例125-(1，4，4-三甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈2-氰基-5-(1，4，4-三甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯在0℃下，在含2-(4，４-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氰基-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.5克，1.4毫摩尔，1当量)的DMF(无水，25毫升)中加入NaH(60％在油中的分散液，65毫克，1.6毫摩尔，1.2当量)。15分钟后，加入甲基碘(0.25毫升，4.1毫摩尔，3当量)，将反应物温至室温过夜。将反应混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到灰白色固体状产物(0.5克，94％)，熔点143-145℃1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 1.38(s，9H)，1.62(s，6H)，3.33(s，3H)，6.48(d，1H，J＝3.8Hz)，7.13-7.16(‘dd’，1H)，7.33(d，1H，J＝3.8Hz)，7.40-7.43(m，2H)。MS(ESI(+))[M+H]+＝382.C21H23N3O4的分析计算值C，66.13；H，6.08；N，11.02。实测值C，65.46；H，6.16，N，11.02.
将2-氰基-5-(1，4，4-三甲基2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(180毫克，0.47毫摩尔)加入塞有橡胶隔膜并装有氮气入口和使气体排出的针眼的25毫升圆底烧瓶中。当烧瓶置于油浴中并加热至150℃时，维持剧烈的氮气流。该温度下20分钟后，从油浴中取出烧瓶，然后使其冷却。在该固体中加入丙酮/二氯甲烷。过滤固体，得到灰白色固体状产物(100毫克，76％)，熔点256-7℃(dec.)1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.65(s，6H)，3.33(s，3H)，6.74(dd，1H，J＝2.6，3.6Hz)，7.00(dd，1H，J＝2.2，3.8Hz)，7.15(d，1H，J＝8.5Hz)，7.67(d，1H，J＝1.9Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.9，8.5Hz)，12.62(s，1H)。MS(ESI(+))[M+H]+＝282.C16H15N3O2的分析计算值C，68.31；H，5.37；N，14.94。实测值C，67.87；H，5.42，N，14.75.
实施例134-溴-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈在-78℃下，在含6-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-甲酸叔丁酯(1当量，1.94克，5.10毫摩尔)的THF(150毫升)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.1当量，1.0克，5.61毫摩尔)。温热该溶液，搅拌16小时。加入吡啶(1毫升)，将混合物倒入水(150毫升)中，分层，用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取水层，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。用20％乙酸乙酯/己烷结晶，获得白色结晶固体产物6-(3-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.56(s，9H)，1.71(s，6H)，3.65(s，3H)，7.30(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55(s，1H).M/z(ESI(+))461(M+H)+.C21H22N3O4的分析计算值，C，54.8，H，4.82，N，9.13。实测值，C，54.9，H，4.86，N，9.1.
将含6-(3-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-甲酸叔丁酯(1当量，0.4克，0.87毫摩尔)的THF溶液加入含乙醇钠(3当量，0.18克，2.6毫摩尔)的乙醇(10毫升)溶液中。80℃下加热该溶液1小时，然后冷却至室温，真空浓缩。将残余物溶解在THF(10毫升)中，加入4N HCl(10毫升)。60℃加热16小时后，冷却该溶液，倒入水中分层。水层用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。用20％乙酸乙酯/己烷结晶，获得产物(4-溴-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.17克，54％)1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，3.62(s，3H)，7.02(d，1H，J＝8.2Hz)，7.34(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝1.3，8.2Hz)，7.40(s，1H)，10.47(s，1H)。MS(ESI(-))m/z 358/360(M-H)-.C16H14N3O2Br的分析计算值，C，53.4，H，3.92，N，11.7。实测值，C，52.6，H，3.82，N，11.2.
实施例145-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈使含4-溴-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(70毫克，0.2毫摩尔)、PhCNPdCl(PPh3)2(催化量，7毫克)和四甲基锡(10当量，0.35克，2毫摩尔)的HMPA(3毫升)溶液于110℃加热5天。使溶液冷却，倒入水(20毫升)中，用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在硅胶上用快速柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(36毫克，63％)白色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，1.97(s，3H)，3.56(s，3H)，6.87(s，1H)，7.00(d，2H，J＝8.1Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.1，1.6Hz)，7.32(s，1H)，10.40(s，1H).MS(ESI(-))294(M-H)-.C17H17N3O2的分析计算值，C，69.1，H，5.8，N，14.2。实测值，C，69.1，H，5.72，N，14.0.
实施例155-氰基-2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-3-基-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯在含2-(4，4-二甲基2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氰基-吡咯-1-甲酸叔丁酯(3.0克，8.2毫摩尔，1当量)的乙酸酐(50毫升)溶液中加入Cu(NO3)2·2.5H2O(1.04克，4.5毫摩尔，0.55当量)。室温下搅拌该反应混合物24小时后，将其倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(100毫升)中，用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并有机层，用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用快速柱色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)得到黄色固体状产物(0.54克，16％).1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ1.25(s，9H)，1.60(s，6H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，7.38(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，7.49(d，1H，J＝1.8Hz)，8.09(s，1H)，10.47(s，1H)。MS(ESI(-))[M-H]-＝411.C20H20N4O6的分析计算值C，58.25；H，4.89；N，13.59。实测值C，58.72；H，5.14，N，13.39.
实施例164-氨基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈依次用锌粉(2.5wt，1.0克)和氯化铵(5wt，2.0克)处理含4-硝基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(0.4克，1.28毫摩尔)的乙醇/水(5∶1，20毫升)溶液。使此悬浮液于80℃加热约30分钟，冷却至室温，倒入水(30毫升)中，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在硅胶上用快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体状4-氨基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(0.29克，80％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，4.29(s，2H)，6.39(s，1H)，6.89(d，1H，J＝8.1Hz)，7.49(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝8.1和2.3Hz)，10.25(s，1H)，11.76(s，1H).MS(ESI(-))m/z 281(M-H)-.C15H14N4O2的分析计算值，C，63.8，H，5.00，N，19.9。实测值，C，63.7，H，5.10，N，19.82实施例175-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-3-硝基-1H-吡咯-2-甲腈在含4，4-二甲基-6-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.3克，1.2毫摩尔，1当量)的乙酸酐(7.3毫升)溶液中加入Cu(NO3)2·2.5H2O(0.15克，0.65毫摩尔，0.55当量)。室温下搅拌该反应混合物2小时后，将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有机层，用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用二氯甲烷/丙酮结晶该残余物，得到黄色固体状产物(48毫克，13％)。将滤液(0.3克)放在一边。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.65(s，6H)，6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，7.51(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.3Hz)，7.78(s，1H)，10.46(s，1H)，13.84(s，1H)。MS(ESI(-))[M-H]-m/z 311.C15H12N4O4的分析计算值C，57.69；H，3.87；N，17.94。实测值C，57.91；H，3.96，N，17.41。
实施例183-氨基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈在含5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-3-硝基-1H-吡咯-2-甲腈(0.14克，0.45毫摩尔)的乙醇/水(5∶1，20毫升∶4毫升)中加入锌粉(0.35克，5.3毫摩尔)和NH4Cl(0.70克，13毫摩尔)，使混合物于60℃加热25分钟。冷却至室温搅拌24小时后，用乙酸乙酯(100毫升)稀释该反应混合物，通过硅藻土垫过滤。用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤滤液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用快速柱色谱纯化(60％乙酸乙酯/己烷)，得到橙色泡沫状产物(30毫克，24％).1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，5.01(s，2H)，5.95(d，1H，J＝2.9Hz)，6.87(d，1H，J＝8.3Hz)，7.48(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.54(d，1H，J＝2.0Hz)，10.30(s，1H)，11.17(d，1H，J＝2.5Hz)。MS(ESI)[M-H]-m/z 281.
实施例195-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1，3，4-三甲基-1H-吡咯-2-甲腈在-78℃下，在含5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(1当量，0.15克，0.51毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.1当量，0.1克，0.56毫摩尔)。温热该溶液并搅拌16小时。加入吡啶(1毫升)，将该混合物倒入水(15毫升)中，分层，水层用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。用20％乙酸乙酯/己烷结晶获得白色结晶固体产物5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-3-溴-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，1.93(s，3H)，3.57(s，3H)，7.01(d，1H，J＝8Hz)，7.31(dd，1H，J＝1.95，8Hz)，7.35(s，1H)，10.43(s，1H).MS m/z(ESI(-))372/374(M-H)-.分析计算值C17H16N3O2，C，54.6，H，4.31，N，11.2。实测值，C，54.8，H，4.42，N，11.1.
使含5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-3-溴-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.11克，0.29毫摩尔)，PhCNPdCl(PPh3)2(催化量，11毫克)和四甲基锡(10当量，0.53克，2.9毫摩尔)的HMPA(3毫升)溶液于110℃加热5天。冷却该溶液，倒入水(20毫升)中，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥并在硅胶上用快速柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1，3，4-三甲基-1H-吡咯-2-甲腈(77毫克，85％)白色固体。1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)δ1.63(s，63(s，1.87(s，3H)，2.49(s，3H)，3.50(s，3H)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.2，1.4Hz)，7.29(s，1H)，10.39(s，1H).MS(ESI(-))308(M-H)-.C18H19N3O4的分析计算值，C，69.9，H，6.19，N，13.6。实测值，C，68.8，H，6.22，N，12.9.
实施例204-溴-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈在-78℃下，在含4，4-二甲基-6-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.625克，2.3毫摩尔，1当量)的THF(无水，60毫升)中加入NBS(0.46克，2.5毫摩尔，1.1当量)。1小时后，将反应物温至室温，倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并有机层，用10％亚硫酸氢钠水溶液(50毫升)、水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用20％乙酸乙酯/己烷结晶得到白色固体状产物(40毫克，5％)。将滤液(0.5克)置于一边。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，7.19(d，1H，J＝1.4Hz)，7.57(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝1.4，8.3Hz)，10.43(s，1H)，12.91(s，1H)。MS(ESI)[M-H]-m/z 344/346.C15H12BrN3O2分析计算值C，52.04；H，3.49；N，12.14。实测值C，51.4；H，3.57，N，11.59.
本说明书所有引用的出版物都纳入本文作为参考。虽然本发明是以具体优选实施例进行描述的，但可以理解在不脱离本发明的精神的前提下还可以作一些改进。这些改进是在本发明所附的权利要求范围内的。
权利要求
1.一种具有式1结构的化合物， 其中T是O、S、或没有；R1和R2各自独立为氢、烷基、取代的烷基；或R1和R2一起形成环，且共同含有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，或-CH2CH2NR7CH2CH2-；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4R3是氢、OH、NH2、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、或CORA；RA是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R4是氢、卤素、CN、NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是氢、烷基、或取代的烷基；R6是氢、烷基、取代的烷基，或CORB；RB是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R7是氢或烷基；或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中T是O或没有；R1和R2各自独立为氢、烷基、取代的烷基；或R1和R2一起形成环且合起来含有-CH2(CH2)nCH2-；n＝1-5；R3是氢；R4是氢或卤素；R5是氢或烷基；R6是氢或烷基；或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，它是5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，它是5-(2’-氧代-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基-2-氰基吡咯或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，它是2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氰基吡咯或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，它是5-(2’-氧代-2’，3’-二氢螺[环戊烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基-2-氰基吡咯或其药学上可接受的盐。
6.一种给有此需要的哺乳动物提供促孕治疗的方法，该方法包括将促孕有效量的具有以下结构的式1化合物 其中T是O、S、或没有；R1和R2各自独立为氢、烷基、取代的烷基；或R1和R2一起形成环且共同含有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，或-CH2CH2NR7CH2CH2-；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4R3是氢、OH、NH2、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、或CORA；RA是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R4是氢、卤素、CN、NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是氢、烷基、或取代的烷基；R6是氢、烷基、取代的烷基，或CORB；RB是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R7是氢或烷基；或其药学上可接受的盐给予所述哺乳动物。
7.一种治疗或抑制乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜癌或前列腺癌的方法，该方法包括将具有下式1结构的化合物 其中T是O、S、或没有；R1和R2各自独立为氢、烷基、取代的烷基；或R1和R2一起形成环且共同含有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，或-CH2CH2NR7CH2CH2-；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4R3是氢、OH、NH2、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、或CORA；RA是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R4是氢、卤素、CN、NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是氢、烷基、或取代的烷基；R6是氢、烷基、取代的烷基，或CORB；RB是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R7是氢或烷基；或其药学上可接受的盐给予所述哺乳动物。
8.一种给有此需要的哺乳动物提供避孕的方法，该方法包括将有效量的具有式1结构的化合物 其中T是O、S、或没有；R1和R2各自独立为氢、烷基、取代的烷基；或R1和R2一起形成环且共同有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，或-CH2CH2NR7CH2CH2-；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4R3是氢、OH、NH2、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、或CORA；RA是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R4是氢、卤素、CN、NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是氢、烷基、或取代的烷基；R6是氢、烷基、取代的烷基，或CORB；RB是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R7是氢或烷基；或其药学上可接受的盐给予所述哺乳动物。
9.一种药物组合物，它包含具有式1结构的化合物 其中T是O、S、或没有；R1和R2各自独立为氢、烷基、取代的烷基；或R1和R2一起形成环且共同含有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，或-CH2CH2NR7CH2CH2-；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4R3是氢、OH、NH2、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、或CORA；RA是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R4是氢、卤素、CN、NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是氢、烷基、或取代的烷基；R6是氢、烷基、取代的烷基，或CORB；RB是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R7是氢或烷基；或其药学上可接受的盐，以及药物载体。
全文摘要
本发明提供了具有式1结构的黄体酮受体拮抗剂,其中T是O、S或没有;R
文档编号A61P13/08GK1349531SQ00807139
公开日2002年5月15日 申请日期2000年5月1日 优先权日1999年5月4日
发明者M·A·柯林斯, V·A·麦克尼, 智林, T·K·琼斯, C·M·特格利, J·E·弗罗贝尔, J·P·爱德华兹 申请人:美国家庭用品有限公司, 莱加制药公司