一种平喘药组合物及其双脉冲控释微丸胶囊和制备方法
【专利摘要】本发明属于药物组合物领域，提出一种平喘药组合物，其有效成分由质量份的硫酸沙丁胺醇5份、麻黄提取物1～5份和苦杏仁提取物1～5份组成。本发明还提出含有所述平喘药组合物的双脉冲控释微丸胶囊。本发明提出的药物组合物，中西药联用，可协同增效，减少剂量，降低硫酸沙丁胺醇毒副作用，减少耐药性的产生，既能控制哮喘症状，又能治本。
【专利说明】
一种平喘药组合物及其双脉冲控释微丸胶囊和制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物组合物领域，具体涉及一种含有麻黄和苦杏仁提取物的药物组合 物。
【背景技术】
[0002] 支气管哮喘（简称哮喘）是常见的呼吸系统疾病，由支气管平滑肌痉挛、气道阻塞 引起，以支气管哮喘、哮喘性支气管炎多见。近年来哮喘患病率在全球范围内有逐年增加的 趋势。哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞、结构细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症 性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现气道阻塞，并引起反复发作性的喘息、 气急、胸闷或咳嗽等症状
[0003] β2受体激动剂是控制哮喘急性发作的首选药，主要通过呼吸道平滑肌和肥大细胞 等细胞膜表面的β 2受体，激活腺昔酸环化酶，使细胞内的环磷腺昔含量增加，游离Ca2+减少， 从而松弛支气管平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒和介质的释放，降低微血管的 通透性，增加气道上皮纤毛的摆动等，缓解哮喘症状。
[0004] 硫酸沙丁胺醇是常用的短效β2受体激动剂，平喘作用维持时间4~6h，是缓解轻、 中度急性哮喘症状的首选药。但其仅有支气管平滑肌扩张作用，不能过量使用。长期、单一 应用β 2受体激动剂可造成细胞膜扮受体的向下调节，表现出耐药性。
[0005] 麻黄具有发汗解表，宣肺平喘，利水消肿的功效，主治肺气不宣的喘咳证。麻黄含 有多种生物碱，以麻黄碱和伪麻黄碱为主，前者占总生物碱的40%~90%。此外还含少量的 甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱和去甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱。麻黄碱有收缩血管、兴奋中 枢神经作用，能兴奋大脑、中脑、延髓和呼吸循环中枢;有类似肾上腺素样作用，能增加汗腺 及唾液腺分泌，缓解平滑肌痉挛。伪麻黄碱有升压、利尿作用；甲基麻黄碱有舒张支气管平 滑肌作用等。
[0006] 苦杏仁有止咳平喘，润肠通便的功效，主治咳嗽气喘。苦杏仁主要含有苦杏仁苷， 苦杏仁苷为一芳香族α-羟腈苷。小剂量口服时，在体内缓慢分解生成α-羟基苯乙腈。α-羟基 苯乙腈很不稳定，易分解成苯甲醛(具有杏仁味)和氢氰酸，而达到镇咳平喘的目的。
[0007] 哮喘常在夜间或清晨发作、加剧，患者通常无法及时服药治疗。如果将硫酸沙丁胺 醇和麻黄、苦杏仁的有效成分提取物制成双脉冲控释微丸胶囊，可以达到预防与治疗哮喘 凌晨加剧或者发作的目的。经检索，国内外专利尚未见有关硫酸沙丁胺醇、麻黄和苦杏仁双 脉冲制剂的报道。
【发明内容】
[0008] 基于上述需求，本发明的目的是提出一种平喘药组合物。
[0009] 本发明的另一目的是含有所述平喘药组合物的双脉冲控释微丸胶囊。
[0010] 本发明的第三个目的是提出制备所述双脉冲控释微丸胶囊的方法。
[0011] 实现本发明上述目的的技术方案为：
[0012] -种平喘药组合物，其有效成分由质量份的硫酸沙丁胺醇5份、麻黄提取物1~5份 和苦杏仁提取物1~5份组成。
[0013] 优选地，所述的平喘药组合物，其有效成分由质量份的硫酸沙丁胺醇5份、麻黄提 取物1.6~3份和苦杏仁提取物1.9~4份组成。
[0014] 更优选地，所述有效成分由质量份的硫酸沙丁胺醇5份、麻黄提取物2份和苦杏仁 提取物3份组成。
[0015] 含有本发明所述平喘药组合物的双脉冲控释微丸胶囊，其特征在于，所述双脉冲 控释微丸胶囊是将第一微丸和第二微丸混合装入胶囊而得，第一微丸和第二微丸混合的比 例为20~30:20~30(质量比例）。
[0016] 所述的第一微丸包括内层的药物丸芯和外层的溶胀层，溶胀层与第一微丸重量比 为1:1~5;所述的第二微丸包括内层的药物丸芯、中间的控释层和外层的时滞衣层，控释层 与第二微丸重量比为2:1~5,时滞衣层与第二微丸重量比为1:1~4;所述第一微丸的药物 丸芯由第一辅料和所述有效成分组成，所述第二微丸的药物丸芯由第二辅料和所述有效成 分组成。
[0017] 其中，所述的第一微丸中，溶胀层由乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯醇、二乙酸纤 维素中的一种或几种制成，所述第一辅料由乳糖、糊精、β-环糊精、淀粉、羟丙基甲基纤维 素、交联聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维丝、交联羧 甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种组成。
[0018] 进一步地，所述的第一微丸中，溶胀层与第一微丸重量比为1:1~2;所述第一辅料 由乳糖、糊精、环糊精、淀粉、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、 羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维丝、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉 中的四种组成，互相独立地为溶胀层重量的10~50%。这四种材料分别构成渗透压活性物 质，黏合剂，润滑剂和填充剂，协同作用，保证了药丸的控释性能。
[0019] 其中，所述的第二微丸中，所述的控释层由甲基丙烯酸酯聚合物RS和RL、醋酸纤维 素水分散体或乙基纤维素水分散体的一种或多种组成，所述的时滞衣层由丙烯酸树脂、邻 苯二甲醋酸纤维素或聚醋酸乙烯酯中的一种或几种组成；
[0020] 所述第二辅料选自乳糖、糊精、β-环糊精、淀粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的 一种或几种。第二辅料占第二微丸的重量可以为5~15%。
[0021] 优选地，所述的控释层由等量的甲基丙烯酸酯聚合物RS和RL混合物、醋酸纤维素 水分散体、乙基纤维素水分散体中的一种或多种组成，所述第二辅料选自乳糖、糊精、环 糊精、淀粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种。
[0022] 本发明所述双脉冲控释微丸胶囊的制备方法，包括步骤：
[0023] 1)中药材提取:麻黄用1~10倍量的0.001~0.003mol/L盐酸乙醇回流提取1~8 次，每次0.5~3h，提取液浓缩、干燥、粉碎;苦杏仁粉碎成粗粉，用5~10倍量70~100 %乙醇 回流提取0.5~3h，提取液浓缩、干燥、粉碎。
[0024] 2)第一微丸的制备:取混匀的硫酸沙丁胺醇、麻黄提取物和苦杏仁提取物的混合 物，与第一辅料一起用70~90 %乙醇溶液制成丸芯，用溶胀材料的乙醇液包衣，干燥，得骨 架型缓释微丸；
[0025] 3)第二微丸制备:取混匀的硫酸沙丁胺醇、麻黄提取物和苦杏仁提取物的混合物， 与第二辅料一起用淀粉浆制成丸芯，用控释材料的乙醇液包衣，干燥后用时滞衣材料的乙 醇液喷入，得渗透栗控释微丸；
[0026] 4)第一微丸和第二微丸混合，加入润滑剂混匀，装胶囊，即得双脉冲控释微丸胶 囊。
[0027] 装胶囊的润滑剂采用本领域常规的药用润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁、微晶纤维 素、改性淀粉、蔗糖中的一种或多种。
[0028] 优选地，所述步骤1)中，麻黄用3~7倍量的0.001m〇l/L盐酸乙醇，回流提取2~6 次，每次1~2h，提取液浓缩、干燥、粉碎。更优选地，麻黄用5倍量的0.00 lmo I /L盐酸乙醇，回 流提取4次，每次Ih，提取液浓缩、干燥、粉碎；
[0029] 优选地，苦杏仁粉碎成粗粉，用7~10倍量80~95 %乙醇回流提取1~2h，提取液浓 缩、干燥、粉碎。更优选地，苦杏仁粉碎成粗粉，用8倍量90 %乙醇回流提取1.5h，提取液浓 缩、干燥、粉碎。
[0030]更进一步地，所述第一微丸的制备中，用溶胀层材料质量含量2~8%的乙醇溶液 包衣;所述第二微丸的制备中，有效成分与第二辅料一起用4%淀粉浆制成丸芯，用控释材 料质量含量2~8 %的乙醇溶液包衣，干燥后用时滞衣材料质量含量2~8 %的乙醇溶液喷 入。
[0031]本发明的有益效果为：
[0032] 1、麻黄配苦杏仁:麻黄辛温宣散，功善宣肺平喘、发表散寒;苦杏仁苦温润降，功善 平喘止咳，略兼宣肺。两药相合，善宣肺降气而平喘止咳，治喘咳气逆功著，证属风寒束肺者 尤宜。
[0033] 2、麻黄辛散微苦而温，善解表散寒、宣肺平喘，取"火郁发之"之义，以外泄邪热，故 为君药。杏仁苦降微温，善降气止咳平喘，助君药宣肺降气以止咳平喘，故为佐药。
[0034] 3、中西药联用，可协同增效，减少剂量，降低硫酸沙丁胺醇毒副作用，减少耐药性 的产生，既能控制哮喘症状，又能治本。
[0035] 4、患者只要每日睡前（晚上八点到晚上十点）服药一次，便可预防治疗患者凌晨到 早晨发作或加剧的哮喘。
[0036] 5、骨架型缓释微丸在2~4h药物扩散释放，为双脉冲控释微丸胶囊第一次释药;渗 透栗控释微丸在9h药物达血药浓度峰值，为双脉冲控释微丸胶囊第二次释药。
[0037] 6、显著提高哮喘患者服药的安全性、顺应性和有效性，提高哮喘患者的生活质量。
[0038] 7、药物是在疾病发作时释放，避免了药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和 药物的不良反应。
[0039] 8、生产工艺成熟、简单易行，适应工业化生产。
【具体实施方式】
[0040] 以下优选实施方式用于说明本发明，但不应理解为对本发明的范围的限制。
[0041] 实施例中，中药原料均购自亳州中药材市场。实施例各处方中，若无特别说明，所 采用的比例均为质量比例。
[0042]实施例1双脉冲控释微丸胶囊 [0043] 表1、实施例1处方
[0046] 制备方法
[0047] 1)中药材提取：
[0048] 麻黄用5倍量的0.00 lmo I /L盐酸乙醇，回流提取4次，每次I h，提取液浓缩、干燥、粉 碎。苦杏仁粉碎成粗粉，用8倍量90%乙醇（质量分数，下同）回流提取1.5h，提取液浓缩、干 燥、粉碎。
[0049] 2)微丸1制备：取混匀的硫酸沙丁胺醇、麻黄提取物和苦杏仁提取物的有效成分 (主药)混合物，与丸芯辅料一起用80%乙醇制成丸芯，用4%溶胀材料的乙醇液包衣，干燥， 得骨架型缓释微丸1。
[0050] 3)微丸2制备:取混匀的硫酸沙丁胺醇、麻黄提取物和苦杏仁提取物的混合物，与 丸芯辅料一起用4% (质量分数，下同）淀粉浆制成丸芯，用控释材料4%的乙醇液包衣，干燥 后用时滞衣材料4 %的乙醇液喷入，得渗透栗控释微丸2。
[0051] 4)微丸1和微丸2混合，加入润滑剂混匀，装胶囊，即得双脉冲控释微丸胶囊。
[0052]实施例2:双脉冲控释微丸胶囊
[0053] 表2、实施例2处方
[0056] 2、制备方法
[0057] 1)中药材提取：
[0058] 麻黄用6倍量的0.001m〇l/L盐酸乙醇，回流提取3次，每次1.5h，提取液浓缩、干燥、 粉碎。苦杏仁粉碎成粗粉，用7倍量95 %乙醇回流提取Ih，提取液浓缩、干燥、粉碎。
[0059] 2)微丸1制备：取混匀的硫酸沙丁胺醇、麻黄提取物和苦杏仁提取物的主药混合 物，与丸芯辅料一起用80%乙醇制成丸芯，用4%溶胀材料的乙醇液包衣，干燥，得骨架型缓 释微丸1。
[0060] 3)微丸2制备：取混匀的硫酸沙丁胺醇、麻黄提取物和苦杏仁提取物的主药混合 物，与丸芯辅料一起用4%淀粉浆制成丸芯，用控释材料的乙醇液包衣，干燥后用时滞衣材 料的乙醇液喷入，得渗透栗控释微丸2。
[0061] 4)微丸1和微丸2混合，加入润滑剂混匀，装胶囊，即得双脉冲控释微丸胶囊。
[0062] 其他操作同实施例1。
[0063]实施例3:双脉冲控释微丸胶囊 [0064] 表3:实施例3处方
[0067] 2、制备方法
[0068] 1)中药材提取：
[0069] 麻黄用4倍量的0.00 lmo I /L盐酸乙醇，回流提取6次，每次2h，提取液浓缩、干燥、粉 碎。苦杏仁粉碎成粗粉，用10倍量85 %乙醇回流提取2h，提取液浓缩、干燥、粉碎。
[0070] 2)微丸1制备：取混匀的硫酸沙丁胺醇、麻黄提取物和苦杏仁提取物的主药混合 物，与丸芯辅料一起用80%乙醇制成丸芯，用4%溶胀材料的乙醇液包衣，干燥，得骨架型缓 释微丸1。
[0071] 3)微丸2制备：取混匀的硫酸沙丁胺醇、麻黄提取物和苦杏仁提取物的主药混合 物，与丸芯辅料一起用4%淀粉浆制成丸芯，用控释材料的乙醇液包衣，干燥后用时滞衣材 料的乙醇液喷入，得渗透栗控释微丸2。
[0072] 4)微丸1和微丸2混合，加入润滑剂混匀，装胶囊，即得双脉冲控释微丸胶囊。
[0073]其他操作同实施例1。
[0074]实施例4:双脉冲控释微丸胶囊 [0075] 表4、实施例4处方
[0078] 制备方法
[0079] 1)中药材提取：
[0080] 麻黄用9倍量的0.001m〇l/L盐酸乙醇，回流提取2次，每次0.5h，提取液浓缩、干燥、 粉碎。苦杏仁粉碎成粗粉，用9倍量70 %乙醇回流提取3h，提取液浓缩、干燥、粉碎。
[0081] 2)微丸1制备：取混匀的硫酸沙丁胺醇、麻黄提取物和苦杏仁提取物的主药混合 物，与丸芯辅料一起用80%乙醇制成丸芯，用4%溶胀材料的乙醇液包衣，干燥，得骨架型缓 释微丸1。
[0082] 3)微丸2制备：取混匀的硫酸沙丁胺醇、麻黄提取物和苦杏仁提取物的主药混合 物，与丸芯辅料一起用4%淀粉浆制成丸芯，用控释材料的乙醇液包衣，干燥后用时滞衣材 料的乙醇液喷入，得渗透栗控释微丸2。
[0083] 4)微丸1和微丸2混合，加入润滑剂混匀，装胶囊，即得双脉冲控释微丸胶囊。
[0084]其他操作同实施例1。
[0085]实验例1缓释试验
[0086] 制备的脉冲控释片释放度按《中国药典2010版》附录XD测定法第一种方法测定，释 放介质900mL，转速100r/min，温度37±0.5°C。开始2h采用0.1mol/L盐酸作为溶出介质，而 后转入pH6.8磷酸盐缓冲液中，每隔一定间隔取样5mL测定，其结果如表5。表5中累积释放度 的单位为％。
[0087]表5实施例1-4制备控释片累计释放度
[0090] 实验例2:本发明药物临床疗效验证
[0091] 临床志愿者选择:选择年龄在18~60岁之间，有哮喘症的志愿者，并告知本品功能 主治及可能发生不适。共征集志愿者65例，其中男性31例，女性34例。
[0092] 治疗方法：用实施例1制得的药品进行试验，每天给药1次，每次1个胶囊(含主药 4.8mg)，10天为一个疗程，志愿者服用三个疗程。
[0093] 结果观察:根据数值比对，得到如下结果：治愈37例(56 · 9 % )、显效25例（38 · 5 % )、 有效2例(3 · 08 % )、无效1例（1 · 52 % )。
[0094]本技术领域内的一般技术人员应当认识到，上述实施例仅是用来说明本发明，而 并非用作对本发明的限定，只要在本发明的实质精神范围内，对上述实施例的变换、变型都 将落在本发明权利要求的范围内。
【主权项】
1. 一种平喘药组合物，其有效成分由质量份的硫酸沙丁胺醇5份、麻黄提取物1~5份和 苦杏仁提取物1~5份组成。2. 根据权利要求1所述的平喘药组合物，其有效成分由质量份的硫酸沙丁胺醇5份、麻 黄提取物1.6~3份和苦杏仁提取物1.9~4份组成。3. 含有权利要求1或2所述平喘药组合物的双脉冲控释微丸胶囊，其特征在于，所述双 脉冲控释微丸胶囊是将第一微丸和第二微丸混合装入胶囊而得，第一微丸和第二微丸混合 的比例为20~30:20~30; 所述的第一微丸包括内层的药物丸芯和外层的溶胀层，溶胀层与第一微丸重量比为1: 1~5;所述的第二微丸包括内层的药物丸芯、中间的控释层和外层的时滞衣层，控释层与第 二微丸重量比为2:1~5,时滞衣层与第二微丸重量比为1:1~4;所述第一微丸的药物丸芯 由第一辅料和所述有效成分组成，所述第二微丸的药物丸芯由第二辅料和所述有效成分组 成。4. 根据权利要求3所述的双脉冲控释微丸胶囊，其特征在于，所述的第一微丸中，溶胀 层由乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯醇、二乙酸纤维素中的一种或几种制成，所述第一辅 料由乳糖、糊精、环糊精、淀粉、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维 素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维丝、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑 石粉中的一种或几种组成。5. 根据权利要求4所述的双脉冲控释微丸胶囊，其特征在于，所述的第一微丸中，溶胀 层与第一微丸重量比为1:1~2;所述第一辅料由乳糖、糊精、β-环糊精、淀粉、羟丙基甲基纤 维素、交联聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维丝、交联 羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的四种组成，互相独立地为溶胀层重量的 10~50% 〇6. 根据权利要求3所述的双脉冲控释微丸胶囊，其特征在于，所述的第二微丸中，所述 的控释层由甲基丙烯酸酯聚合物RS和RL、醋酸纤维素水分散体或乙基纤维素水分散体的一 种或多种组成，所述的时滞衣层由丙烯酸树脂、邻苯二甲醋酸纤维素或聚醋酸乙烯酯中的 一种或几种组成； 所述第二辅料选自乳糖、糊精、环糊精、淀粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种 或几种。7. 根据权利要求6所述的双脉冲控释微丸胶囊，其特征在于，所述的控释层由等量的甲 基丙烯酸酯聚合物RS和RL混合物、醋酸纤维素水分散体、乙基纤维素水分散体中的一种或 多种组成，所述第二辅料选自乳糖、糊精、β-环糊精、淀粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的 一种。8. 权利要求3~7任一所述双脉冲控释微丸胶囊的制备方法，其特征在于，包括步骤： 1) 中药材提取:麻黄用1~10倍量的0.001~0.003mol/L盐酸乙醇回流提取1~8次，每 次0.5~3h，提取液浓缩、干燥、粉碎;苦杏仁粉碎成粗粉，用5~10倍量70~100 %乙醇回流 提取〇. 5~3h，提取液浓缩、干燥、粉碎； 2) 第一微丸的制备:取混匀的硫酸沙丁胺醇、麻黄提取物和苦杏仁提取物的混合物，与 第一辅料一起用70~90 %乙醇溶液制成丸芯，用溶胀材料的乙醇液包衣，干燥，得骨架型缓 释微丸； 3) 第二微丸制备:取混匀的硫酸沙丁胺醇、麻黄提取物和苦杏仁提取物的混合物，与第 二辅料一起用淀粉浆制成丸芯，用控释材料的乙醇液包衣，干燥后用时滞衣材料的乙醇液 喷入，得渗透栗控释微丸； 4) 第一微丸和第二微丸混合，加入润滑剂混匀，装胶囊，即得双脉冲控释微丸胶囊。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，麻黄用3~7倍量的 0.00 lmo 1 /L盐酸乙醇，回流提取2~6次，每次1~2h，提取液浓缩、干燥、粉碎;苦杏仁粉碎成 粗粉，用7~10倍量80~95 %乙醇回流提取1~2h，提取液浓缩、干燥、粉碎。10. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第一微丸的制备中，用溶胀材料 质量含量2~8 %的乙醇溶液包衣;所述第二微丸的制备中，有效成分与第二辅料一起用4 % 淀粉浆制成丸芯，用控释材料质量含量2~8%的乙醇溶液包衣，干燥后用时滞衣材料质量 含量2~8 %的乙醇溶液喷入。
【文档编号】A61K36/736GK105963384SQ201610410806
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年6月12日
【发明人】马其胜, 李保琴, 孙鹏, 陈雪峰
【申请人】蚌埠丰原涂山制药有限公司