一种微丸压片方法
【专利摘要】本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种微丸压片方法。其特征是：在丸芯上药、缓释层包衣、微丸加辅料压片过程中，采用微晶纤维素和选自蜡、油脂中的一种或两种作为辅料。本发明方法制备的微丸片子在压片时微丸不容易破损，释放度增加程度更小，因而可以获得更具预测性的持续释放。
【专利说明】
_种微丸压片方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种微丸压片方法。
【背景技术】
[0002] 多颗粒系统包括缓释及肠溶胶囊，微丸压片等制剂，既是充满挑战的技术平台又 是给医药企业带来高附加值的产品类别。因为其独特优势在于:不依赖于胃排空速度，较少 受胃肠道通过时间和食物类别的影响；药物在胃肠道均匀分散，无局部刺激，个体差异小； 个别单元释药失败不影响整体释药行为，避免药物突释;可实现复杂释药曲线，满足临床疗 效。多颗粒系统的最终剂量除可以装入空心胶囊而制成胶囊剂外，也可以将其压制成片剂。 前者相对简单，目前上市的品种多数属于这种类型。由于胶囊剂的体积一般偏大，患者的吞 咽难度相对较大，而且分剂量的准确性较差。在生产工艺上，灌装胶囊的成本要比压片高。 将微丸压制成片剂，患者口服后制剂在胃肠道迅速崩解成离散的单一微丸，发挥微丸固有 的临床优势。微丸压片的突出的优点是剂量可分割，分割后仍能保持原来的控释性质。因此 将微丸压制成片是一个难度很大的工艺课题，目前只有少数品种上市。如琥珀酸美托洛尔 缓释多单元片剂（商品名T0PR0L XL，国内商品名倍他乐克）、茶碱缓释多单元片剂(商品名 THEO-DUR?)和奥美拉唑镁多单元片剂(商品名Losec?MUPS)等。
[0003] 通过微丸压片工艺制备的缓控释片剂应能在消化液中迅速崩解成独立的微丸，而 且要求微丸在压片过程中不能发生融合或破裂。对储库型的膜控微丸而言，衣膜的选择要 求必须有足够的塑性和弹性，可以发生形变，但不能破裂。丸芯也很重要，应在压缩时能为 自身提供一定的变形空间。微丸压片工艺对压片辅料的选择也有要求，理想的稀释剂可在 一定程序上缓解膜控微丸的融合或破裂，还应当克服微丸与辅料混合过程中的混合均匀 性，混合压片过程的振动分层等等。
[0004] 由于微丸压片多因素结合在一起，使得处方开发工作者工作量巨大，且难以获得 预期效果，微丸压片成为固体制剂技术难度塔的塔尖。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一种微丸压片方法，在丸芯上药、缓释层包衣、微丸加辅料压片过程 中，采用微晶纤维素和选自蜡、油脂中的一种或两种作为辅料。本发明方法制备的微丸片子 在压片时微丸不容易破损，释放度增加程度更小，因而可以获得更具预测性的持续释放。
[0006] 本发明通过选用微晶纤维素(MCC)、蜡和/或油脂作为压制微丸的辅料，尤其在压 制过程中将微晶纤维素和蜡或油脂混合后，加热至比蜡或油脂的熔化点高5~10°C的温度 后，维持一段时间，然后降温冷却，再分散以避免结块。
[0007] 其中蜡优选自木蜡、杨梅蜡、小烛树蜡、日本精蜡、棕榈蜡、米糠蜡、荷荷芭油、蓖麻 蜡、蜂蜡、虫白蜡、羊毛蜡、鲸蜡、石蜡、微晶蜡中的一种或几种。
[0008] 油脂优选自棕榈油、猪油、牛油、羊油、奶油、植物奶油、椰子油；正十四烷醇、正十 六烷醇、正十八烷醇、正二十烷醇、正二十二醇、二十八烷醇、三十烷醇；月桂酸、棕榈酸、硬 脂酸、花生酸、山嵛酸、木质素酸;硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化大豆油、氢化棉籽油、 氢化蓖麻油中的一种或几种。
[0009] 其中微晶纤维素与蜡或油脂的重量比优选100:0.5~100:10。更优选100:1~100: 2〇
[0010] 微晶纤维素的平均粒径优选50~200μπι。更优选80~120μπι
[0011] 辅料与微丸的重量比优选5:1~0.5:1。更优选3:1~1:1。
[0012] 下面以琥珀酸美托洛尔缓释微丸为例，添加不同的辅料进行压片，检测不同压片 后的微丸片质量。本发明以释放度判断压片影响，压片后比压片前的微丸释放度差异越大， 表明压片效果越差，差异越小，表明辅料对微丸的保护效果越好。微丸在压片过程中，其缓 释层受压片压力、辅料穿刺影响，使微丸变形，缓释层破裂或部分开裂。要使微丸压制成片 剂，良好的辅料至关重要，可以降低成型压片力，使破损减少；降低辅料的穿刺，增加润滑， 也可保持缓释层的完整，控制释放。因此压片前后释放的变化可以衡量辅料保护效果的优 劣。
[0013] 琥珀酸美托洛尔缓释微丸采用流化床中丸芯上药、缓释层包衣制备。微丸平均粒 径为0.4~0.65mm，其释放特性将表2。
[0014] -、不同微丸压片辅料选择 [0015]表1不同的辅料组成 [0016]
[0017]试验方法：
[0018]处方1:取上述制备的缓释微丸与微晶纤维素102(平均粒径90μπι)按1:1.5混合，压 片，硬度控制为40~50Ν，测定释放度。
[0019] 处方2:取微晶纤维素102与氢化大豆油混合均匀，置烘箱中80 °C加热2小时，取出 放冷后过40目筛，再与羧甲基淀粉钠混合均匀。将取上述制备的缓释微丸与上述辅料按1: 1.5混合，压片，硬度控制为40~50N，测定释放度。
[0020] 处方3:取微晶纤维素102与十二烷基硫酸钠混合均匀。将取上述制备的缓释微丸 与上述辅料按1:1.5混合，压片，硬度控制为40~50N，测定释放度。
[0021] 处方4:取微晶纤维素102与氢化大豆油混合均匀，置烘箱中80°C加热2小时，取出 放冷后过40目筛，再与羧甲基淀粉钠和十二烷基硫酸钠混合均匀。将取上述制备的缓释微 丸与上述辅料按1:1.5混合，压片，硬度控制为40~50N，测定释放度。
[0022]处方5:取乙基纤维素20%的95%乙醇溶液加至微晶纤维素102中制软材，过40目 制粒，60°C干燥后40目整粒。将取上述制备的缓释微丸与上述辅料按1:1.5混合，压片，硬度 控制为40~50N，测定释放度。
[0023]释放度测定方法：
[0024] 取本品，照溶出度与释放度测定法（中国药典2015年版四部通则0931第二法），以 pH6.8磷酸盐缓冲液500ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经一定时间时，分别 取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充相同温度的释放介质5ml。照色谱条件（用辛烷基 键合硅胶为充填剂；以磷酸盐缓冲液(取50ml lmol/L磷酸二氢钠溶液和8ml lmol/L磷酸溶 液，用水稀释至l〇〇〇ml，用lmol/L磷酸二氢钾溶液或lmol/L磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(75: 25)为流动相;检测波长为280nm。理论塔板数按琥珀酸美托洛尔峰计不低于5000。），精密量 取续滤液40μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取琥珀酸美托洛尔对照品适量，精密称定， 用释放介质制成每lml约含50yg的对照品溶液。按外标法以峰面积计算每片在不同时间的 释放量。
[0025]国内上市的琥珀酸美托洛尔缓释片(倍他乐克)的溶出数据如下
[0027]本举例的释放应与上述溶出曲线相似。
[0028] 试验结果:见表2。
[0029] 表2增加微丸抗压性辅料筛选结果
[0030]
[0031 ]结果可见微晶纤维素中加入氢化大豆油(处方2、4)可有效增加对缓释微丸的保护 作用，其1小时的释放小于15%，压片前后释放度差值也小与10%。
[0032]二、氢化大豆油用量优化
[0033] 取微晶纤维素102分别与不同和量氢化大豆油（10%、5%和2%)混合均匀，置烘箱 中80°C加热2小时，取出放冷后过40目筛，再与羧甲基淀粉钠混合均匀。将上述缓释微丸与 上述辅料按1:1.5混合，压片，硬度控制为40~50N，测定释放度。
[0034] 试验结果:见表3。
[0035]表3不同处方释放度结果
[0036]
[0037] 三、微丸压片辅料选择
[0038]试验方法:取微晶纤维素102、崩解剂与氢化大豆油混合均匀，置烘箱中80°C加热2 小时，取出放冷后过40目筛，作为热恪部分，再与外加辅料(作为非热恪部分)混合均匀。将 缓释微丸与上述辅料按1:1.5混合，压片，硬度控制为40~50N，测定素片崩解时限。
[0039] 试验结果:见表4。
[0040] 表4崩解时间筛选结果
[0041]
[0042] 试验结论：由试验结果可知，MCC与氢化大豆油比例为7:0.2时，加2份羧甲基淀粉 钠或MCC 102所制得片剂的崩解时限相似且与原研对照药一致(处方10、11)。综合前述处方 筛选试验结果，为了减少辅料总类，去掉辅料CMS-Na而用MCC102替代，确定本品压片空白辅 料的种类和比例为:热熔部分MCC 102:氢化大豆油:非热熔部分MCC 102 = 7:0.2:2。
[0043]四、微丸压片辅料与缓释微丸比例的优化
[0044] 微丸压片中辅料越多，对缓释微丸的保持作用越好，但片重越大。试验方法:取缓 释微丸分别与1倍、1.2倍和1.5倍辅料(热熔部分MCC 102:氢化大豆油:非热熔部分MCC 102 =7:0.2:2。）混合后压片，硬度控制为40~50N，测定释放。
[0045] 试验结果:见表5。
[0046] 表5不同比例辅料片剂的释放度结果
[0047]
[0048] 试验结论：由试验结果可知，随着辅料量增多，微丸压片前后释放度变化明显减 小，说明辅料量多对微丸压片有一定的缓冲作用。
[0049]综上所述，含有蜡或油脂的本发明的微丸压片用辅料，可以解决与微丸的混合均 匀性，减少或避免压片过程的分层，减少压片过程对微丸的破坏，非常适用于微丸压片。其 原理微晶纤维素和、蜡、油脂或其衍生物来源广泛，价格经济。
【具体实施方式】
[0050] 实施例1
[00511 一、缓释微丸制备
[0054] 在流化床中采用底喷方式将琥珀酸美托洛尔水溶液喷到丸芯上，完成上药;然在 流化床(WBF-15、重庆英格造粒包衣技术有限公司）中采用底喷方式将隔离层溶液喷到含药 丸芯上，完成隔离层包衣;然在流化床中采用底喷方式将缓释层溶液喷到包隔离层微丸上， 完成缓释微丸制备。微丸平均粒径为〇. 4~0.65mm
[0055] 二、压片辅料准备
[0056] 压片辅料中各组份重量比例为:微晶纤维素102(热熔部分）：氢化大豆油:微晶纤 维素102(非热熔部分）=7:0.2:2。氢化大豆油熔点为66°(：~72°(：。
[0057]氢化大豆油粒径控制:氢化大豆油过80目筛。粒径越小，与微晶纤维素越容易混合 均匀。
[0058]热熔制粒:称取处方量微晶纤维素102(热熔部分)和氢化大豆油，加至三维运动混 合机中，调节转速为lOrpm，混合lOmin。将混合物料放入烘箱中80 ± 5°C加热1~2小时，取出 放冷至室温，通过60目筛。
[0059]混合：按处方量取热熔制粒物料和非热熔微晶纤维素102，加至三维运动混合机 中，调节转速为lOrpm，混合lOmin，出料，即得压片辅料。
[0060]按处方量称取缓释微丸和上述混合压片辅料(缓释微丸和压片辅料的重量比为1: 1.5)，加至三维运动混合机中，调节转速为lOrpm，混合50min，出料，即得总混料。
[0061] 三、压片
[0062] 给压片机安装Φ 9mm圆形浅凹刻痕冲头，调节压力和硬度，以总混料压片使脆碎度 <0.5%〇
[0063]四、释放
[0064] 方法同测定方法同上，结果如下
[0067] 实施例2 [0068] 一、缓释微丸制备 [0069] 同实施例1。
[0070]二、压片辅料准备
[0071]压片辅料中各组份重量比例为:微晶纤维素101(热熔部分）：氢化大豆油:微晶纤 维素102(非热熔部分）=5:0.1:5。石蜡熔点为57°(：~631€
[0072]热熔制粒:称取处方量微晶纤维素 101 (热熔部分)和石蜡(过80目筛），加至三维运 动混合机中，调节转速为lOrpm，混合lOmin。将混合物料放入烘箱中70±5°C加热1~2小时， 取出放冷至室温，通过60目筛。
[0073]混合:按处方量取热熔制粒物料和外加微晶纤维素 102，加至三维运动混合机中， 调节转速为lOrpm，混合lOmin，出料，即得压片辅料。
[0074]按处方量称取缓释微丸和上述混合空白辅料(缓释微丸和空白辅料的重量比为1: 1.5)，加至三维运动混合机中，调节转速为lOrpm，混合40min，出料，即得总混料。
[0075] 三、压片
[0076]给压片机安装Φ 9_圆形浅凹刻痕冲头，调节压力和硬度，以总混料压片使脆碎度 <0.5%〇
[0077]四、释放
[0078] 方法同测定方法同上，结果如下
【主权项】
1. 一种微丸压片方法，包括:将制备的缓释微丸加辅料压片，其特征是:所述的辅料含 微晶纤维素和选自蜡、油脂中的一种或两种。2. 权利要求1的方法，其中蜡选自木蜡、杨梅蜡、小烛树蜡、日本精蜡、棕榈蜡、米糠蜡、 荷荷芭油、蓖麻蜡、蜂蜡、虫白蜡、羊毛蜡、鲸蜡、石蜡、微晶蜡中的一种或几种。3. 权利要求1的方法，其中油脂选自棕榈油、猪油、牛油、羊油、奶油、植物奶油、椰子油； 正十四烷醇、正十六烷醇、正十八烷醇、正二十烷醇、正二十二醇、二十八烷醇、三十烷醇；月 桂酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木质素酸;硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化大豆 油、氢化棉籽油、氢化蓖麻油中的一种或几种。4. 权利要求1的方法，其中微晶纤维素与蜡或油脂的重量比为100:0.5~100:10。5. 权利要求1的方法，其中微晶纤维素与蜡或油脂的重量比为100:1~100:2。6. 权利要求1的方法，其中微晶纤维素的平均粒径为50~200μπι。7. 权利要求1的方法，其中在微丸加辅料压片步骤中，将微晶纤维素和蜡或油脂混合 后，加热至比蜡或油脂的熔化点高5~10°C的温度后，维持一段时间，然后降温冷却，再分散 后与微丸混合，压片。8. 权利要求1的方法，其中辅料与微丸的重量比为5:1~0.5:1。9. 权利要求8的方法，其中辅料与微丸的重量比为3:1~1:1。
【文档编号】A61K31/138GK105832688SQ201610374885
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月30日
【发明人】孙宏张, 程开生, 张扬
【申请人】合肥合源药业有限公司