一种肠溶型金霉素微丸预混剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于饲料添加剂领域，具体涉及一种肠溶型金霉素微丸预混剂及其制备方法。所述的金霉素微丸预混剂由载药微丸、包裹在外的隔离层和肠溶包衣层组成，按重量计，载药微丸占65～80％、隔离层占5～10％和肠溶包衣层占15～25％。其中，载药微丸由盐酸金霉素、N?三甲基壳聚糖、聚维酮K30和羧甲基淀粉钠组成；隔离层由羟丙基甲基纤维素、滑石粉和聚乙二醇4000组成；肠溶包衣层由肠溶材料、增塑剂和滑石粉组成。本发明所述的金霉素微丸预混剂具有肠溶特点，解决了金霉素在胃液中不稳定、易水解的问题，使金霉素在肠道中缓慢释放，有利于提高生物利用度，并且载药量较高，粒径分布较窄，外观圆整，流动性较好。
【专利说明】
一种肠溶型金霉素微丸预混剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于饲料添加剂领域，具体涉及一种肠溶型金霉素微丸预混剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 金霉素(Chlortetracycline)，又称氯四环素，简称CTC，是第一个被发现的四环素 类抗生素。金霉素抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次氏 体、阿米巴原虫等均有抑制作用。金霉素优良的抗菌性在饲料添加剂中备受关注，我国在上 世纪80年代开始将饲料级金霉素作为饲料添加剂使用。
[0003] 金霉素预混剂是常用的饲料添加剂，主要活性成分是金霉素钙盐。传统的金霉素 预混剂的制备采用发酵液直接喷雾干燥，为保证发酵得到的金霉素含量达到使用需求，除 了需要性能最好的菌种外，还需要严格的生产管理，增加大了生产的成本和风险。此外，喷 雾干燥形成的产品为粉末，用户在使用金霉素预混剂时容易吸入金霉素粉尘，造成抗生素 耐药。金霉素钙盐在体内代谢迅速，半衰期较短，一般适合于局部或消化道给药。此外，金霉 素钙盐本身并不具备生物学活性，只有在动物胃酸的作用下转变成盐酸金霉素，才能被动 物机体吸收利用，但是盐酸金霉素容易和胃肠道内的金属离子形成络合物，而严重影响金 霉素的吸收。理化性质表明，金霉素钙盐在体内代谢迅速，半衰期较短，一般适合于局部或 消化道给药。此外，金霉素在酸性条件下不稳定，很容易水解，因此为了提高金霉素的生物 利用度，减少胃液对金霉素的破坏，使金霉素在肠道中释放，还需要进一步改善金霉素预混 剂的配方和制备工艺。
[0004] 中国专利申请201310015475.3公开了一种肠溶包衣金霉素预混剂及其制备方法， 所述的预混剂包含载药微丸及其包衣，按预混剂的总重量计，所述载药微丸包含金霉素20-35份，淀粉60-75份，糊精5-10份，所述包衣材料包含聚丙烯酸树脂乳胶液80-130份，增塑剂 2-4份，抗粘剂8-12份。该预混剂能够保护金霉素，使它在胃里不被溶出和吸收，在进入肠道 后肠溶物质迅速崩解，释放出金霉素，从而对肠道微生物菌落进行调控，改善肠道状态，提 高营养物质的利用率，从而达到促生长和保健的功能。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种药物稳定性好、生物利用度高、具有肠溶特点的金霉 素微丸预混剂，以解决金霉素在胃液中不稳定、易水解的问题，延长了金霉素在肠道中的有 效作用时间，提高生物利用度。本发明同时提供了该金霉素微丸预混剂的制备方法，该制备 方法简单、生产效率高、适合产业化生产。
[0006] 本发明通过如下技术方案以实现上述目的：
[0007] -种肠溶型金霉素微丸预混剂由载药微丸、包裹在外的隔离层和肠溶包衣层组 成，按重量计，载药微丸占 65~80 %、隔离层占 5~10 %和肠溶包衣层占 15~25 %。
[0008] 进一步地，所述载药微丸由以下重量份数的原料组成:盐酸金霉素 25~40份、N-三 甲基壳聚糖45~55份、聚维酮K30 4~8份和羧甲基淀粉钠6~12份；
[0009]所述隔离层由以下重量份数的原料组成:羟丙基甲基纤维素55~65份、滑石粉25 ~35份和聚乙二醇4000 8~15份；
[0010]所述肠溶包衣层由以下重量份数的原料组成:肠溶材料65~80份、增塑剂5~10份 和滑石粉10~25份。
[0011]优选地，所述载药微丸由以下重量份数的原料组成:盐酸金霉素35份、N-三甲基壳 聚糖50份、聚维酮K305份和羧甲基淀粉钠10份；
[0012] 所述隔离层由以下重量份数的原料组成：羟丙基甲基纤维素60份、滑石粉30份和 聚乙二醇4000 10份；
[0013] 所述肠溶包衣层由以下重量份数的原料组成：肠溶材料70份、增塑剂10份和滑石 粉20份。
[0014] 进一步地，所述肠溶材料由聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯和苯乙烯马来酸共聚物以（2 ~4) :(0.5~2)的重量比组成。
[0015]优选地，所述肠溶材料由聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯和苯乙烯马来酸共聚物以2.5: 1的重量比组成。
[0016]进一步地，所述增塑剂为对羟基苯甲酸甲酯或癸二酸二丁酯。
[0017]进一步地，所述滑石粉为过1000~2000目筛的细粉。
[0018] 此外，本发明还提供一种所述肠溶型金霉素微丸预混剂的制备方法，包括以下步 骤：
[0019] (1)取聚维酮K30，加入其重量0.5~1倍的90%的乙醇溶液进行溶解，依次加入盐 酸金霉素、N-三甲基壳聚糖和羧甲基淀粉钠，混匀制成软材，经挤出，滚圆抛丸制得载药微 丸，然后置于45~50°C烘干，过20~30目筛，即得金霉素载药微丸；
[0020] (2)隔离层包衣:将步骤（1)得到的金霉素载药微丸置于流化床包衣机内，喷入隔 离层包衣液进行包衣，经干燥后制得金霉素隔离包衣微丸；
[0021] (3)肠溶包衣:将步骤(2)得到的金霉素隔离包衣微丸置于流化床包衣机内，喷入 肠溶包衣液进行包衣，经干燥后制得肠溶型金霉素微丸。
[0022] 进一步地，所述步骤(2)中的隔离层包衣液的制备方法为：取羟丙基甲基纤维素， 加入90%的乙醇溶液进行溶解，配制成质量分数为4~8%的溶液，然后将滑石粉和聚乙二 醇4000分散于溶液中，搅拌均匀即得隔离层包衣液。
[0023]进一步地，所述步骤(3)中的肠溶包衣液的制备方法为:取聚乙烯醇乙酸苯二甲酸 酯，加入90%的乙醇溶液进行溶解，配制成质量分数为15~20%的溶液，然后依次加入苯乙 烯马来酸共聚物、增塑剂搅拌至完全溶解，再将滑石粉分散于溶液中，搅拌均匀即得肠溶包 衣液。
[0024]进一步地，所述步骤(2)和(3)中流化床包衣机的参数设置为:流化温度25~30 °C， 鼓风流量125~135L · min-1，雾化气压力0 · 20~0 · 30MPa，包衣液流量0 · 8~1 · 2mL · min一1。 [0025]进一步地，所述步骤（2)和（3)干燥步骤具体为：将包衣后的微丸置于电热鼓风干 燥箱，45 °C干燥，其中，步骤(2)干燥时间为2~4h，步骤(3)干燥时间为12~24h。
[0026]进一步地，将步骤⑶制得的肠溶型金霉素微丸过24~40目筛，即得。
[0027]本发明所述的载药微丸以N-三甲基壳聚糖作为填充剂，所述的N-三甲基壳聚糖在 中性及弱碱性条件下具有很好的溶解性，有利于载药微丸在肠道中崩解溶出，释放出盐酸 金霉素，此外，N-三甲基壳聚糖还具有黏膜黏附性，易于黏附于黏膜表面，可延长药物吸收 时间，从而有利于药物吸收，并且在中性条件下作用更为明显，从而提高盐酸金霉素的生物 利用度。
[0028]本发明以聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯和苯乙烯马来酸共聚物的混合物作为肠溶材 料，所述的聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯成膜性好，抗胃酸能力强，肠溶性能可靠，在pH>5环境 下离子化，使活性成分迅速释放，发挥药效;所述的苯乙烯马来酸共聚物具有良好的缓释性 能，其释药时间长，且溶解性受pH值影响，与聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯合用作为肠溶材料可 调节药物的释放速度，此外苯乙烯马来酸共聚物还具有一定的分散性，有利于抗黏剂滑石 粉在肠溶衣液分散均匀，确保肠溶包衣的均一性。
[0029] 与现有技术相比，本发明的优势在于：
[0030] (1)本发明所述的金霉素微丸预混剂具有肠溶的特点，解决了金霉素在胃液中不 稳定、易水解的问题，使金霉素在肠道中缓慢释放，延长了金霉素在肠道中的有效作用时 间，提高生物利用度，并且经过包衣后消除金霉素味苦对适口性的影响，提高采食量。
[0031] (2)本发明采用挤出-滚圆-包衣技术制备肠溶型金霉素微丸预混剂，所得的微丸 产率高，载药量大，粒径分布较窄，且外观圆整，流动性较好，同时避免采用传统的发酵液直 接喷雾干燥制备金霉素预混剂过程中引起的粉尘污染，降低金霉素粉尘导致人员耐药的风 险。
【具体实施方式】
[0032] 以下通过【具体实施方式】进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
[0033] 实施例1
[0034] 本发明实施例1的肠溶型金霉素微丸处方：
[0035]
[0036] 制备方法：
[0037] (1)隔离层包衣液的制备：取羟丙基甲基纤维素，加入90%的乙醇溶液进行溶解， 配制成质量分数为5%的溶液，然后将滑石粉和聚乙二醇4000分散于溶液中，搅拌均匀即得 隔离层包衣液；
[0038] (2)肠溶包衣液的制备:取聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯，加入90%的乙醇溶液进行溶 解，配制成质量分数为20%的溶液，然后依次加入苯乙烯马来酸共聚物、癸二酸二丁酯搅拌 至完全溶解，再将滑石粉分散于溶液中，搅拌均匀即得肠溶包衣液；
[0039] (3)载药微丸制备:取聚维酮K30,加入其重量0.5倍的90%的乙醇溶液进行溶解， 依次加入盐酸金霉素、N-三甲基壳聚糖和羧甲基淀粉钠，混匀制成软材，经挤出，滚圆抛丸 制得载药微丸，然后置于50°C烘干，过25目筛，即得金霉素载药微丸；
[0040] (4)隔离层包衣:将步骤(3)得到的金霉素载药微丸置于流化床包衣机内，喷入隔 离层包衣液进行包衣，然后置于电热鼓风干燥箱，45°C干燥3h，制得金霉素隔离包衣微丸；
[0041] (5)肠溶包衣:将步骤(4)得到的金霉素隔离包衣微丸置于流化床包衣机内，喷入 肠溶包衣液进行包衣，然后置于电热鼓风干燥箱，45°C干燥24h，制得肠溶型金霉素微丸；
[0042] 其中，所述步骤(4)和(5)中流化床包衣机的参数设置为:流化温度25°C，鼓风流量 130L · min-1，雾化气压力0 · 25MPa，包衣液流量 1 · OmL · min-1。
[0043] 实施例2
[0044] 本发明实施例2的肠溶型金霉素微丸处方：
[0046]制备方法，同实施例1。
[0047] 实施例3
[0048]本发明实施例3的肠溶型金霉素微丸处方：
[0051 ]制备方法，同实施例1。
[0052] 实施例4
[0053] 本发明实施例4的肠溶型金霉素微丸处方：
[0054]
[0055]制备方法，同实施例1。
[0056] 实施例5
[0057] 本发明实施例5的肠溶型金霉素微丸处方：
[0058]
[0059]
[0060] 制备方法，同实施例1。
[0061 ] 对比例1
[0062] 本发明对比例1的肠溶型金霉素微丸处方与实施例1的肠溶型金霉素微丸处方比 较，区别在于，所述肠溶材料为聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯，缺乏苯乙烯马来酸共聚物，制备 方法参考实施例1。
[0063] 对比例2
[0064] 本发明对比例2的肠溶型金霉素微丸处方与实施例1的肠溶型金霉素微丸处方比 较，区别在于，所述载药微丸的填充剂为淀粉而非N-三甲基壳聚糖，制备方法参考实施例1。
[0065] 试验例一、本发明金霉素肠溶微丸的质量评价
[0066] 分别对本发明金霉素肠溶微丸进行微丸圆整度、水分含量、收率、载药量评价，其 中采用测定微丸的平面临界稳定性反映圆整度，即将一定量(约15g)微丸置于光滑平板上， 将平板一侧抬起，测量微丸开始滚动前倾斜平面与水平面所形成的夹角，即Φ，Φ越小表明 圆整度越好;采用筛分法，将制得的肠溶型金霉素微丸过24~40目筛，筛选0.38~0.70mm的 微丸作为合格产品与所有微丸重量相比，计算其收率;采用《中国药典2010年版一部附录IX H》关于水分测定法测定微丸的水分含量。结果见下表：
[0068] 由上表可知，本发明金霉素微丸的平均平面临界角为10.4~12.3°，含水量小于 9%，载药量达35%以上，收率达92%以上，表明本发明金霉素微丸具有良好的圆整度，较低 的含水量和较高的载药量，此外，收率越大，表明金霉素微丸的粒径分布越集中。对比例1的 肠溶材料缺乏苯乙烯马来酸共聚物，使金霉素微丸的平均平面临界角稍增加，表明苯乙烯 马来酸共聚物的分散性有利于提高肠溶包衣的均匀性，从而提高微丸的圆整度。对比例2的 载药微丸的填充剂为淀粉而非N-三甲基壳聚糖，因淀粉具有一定的吸湿性，使微丸的水分 含量增加。
[0069] 试验例二、本发明金霉素肠溶微丸体外溶出度测试
[0070] 按照《中国药典2010年版二部附录XD第二法》关于溶出度测试方法，对本发明制备 的金霉素肠溶微丸分别在人工胃液和人工肠液中进行溶出度测试，结果见下表：
[0072] 本发明以pH 1.2盐酸溶液模拟人工胃液，pH 6.8磷酸盐缓冲液模拟人工肠液，由 上表可知，本发明的金霉素微丸在人工胃液中保持完好，2h内释放度均小于10%;而在人工 肠液中，药丸表面包衣膜很快溶解，20min药物的溶出度达90%以上，45min基本完全释放。 并且随着肠溶包衣层的增厚，金霉素微丸在人工肠液中的溶出度降低，溶出速度减慢。对比 例1的肠溶材料缺乏苯乙烯马来酸共聚物，使金霉素微丸在人工肠液中迅速溶出，溶出度增 加，对比例2的载药微丸的填充剂为淀粉而非N-三甲基壳聚糖，使金霉素微丸在人工肠液中 的溶出度降低，溶出速度减慢。以上结果表明，本发明金霉素微丸达到肠溶制剂在胃液中溶 出率少于10%，在肠液中溶出率高于90%的要求，具有明显的定位释放功能；以聚乙烯醇乙 酸苯二甲酸酯和苯乙烯马来酸共聚物的混合物作为肠溶材料，有利于调节金霉素微丸在人 工肠液的溶出速度；以N-三甲基壳聚糖作为载药微丸的填充剂，有利于促进金霉素微丸在 人工肠液的溶出。
[0073]以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对 本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改 进和润饰也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种肠溶型金霉素微丸预混剂，其特征在于，所述的微丸预混剂由载药微丸、包裹在 外的隔离层和肠溶包衣层组成，按重量计，载药微丸占65~80%、隔离层占5~10%和肠溶 包衣层占15~25%; 所述载药微丸由以下重量份数的原料组成：盐酸金霉素25~40份、N-三甲基壳聚糖45 ~55份、聚维酮K30 4~8份和羧甲基淀粉钠6~12份； 所述隔离层由以下重量份数的原料组成:羟丙基甲基纤维素55~65份、滑石粉25~35 份和聚乙二醇4000 8~15份； 所述肠溶包衣层由以下重量份数的原料组成:肠溶材料65~80份、增塑剂5~10份和滑 石粉10~25份。2. 根据权利要求1所述的肠溶型金霉素微丸预混剂，其特征在于，所述肠溶材料由聚乙 烯醇乙酸苯二甲酸酯和苯乙烯马来酸共聚物以（2~4) :(0.5~2)的重量比组成。3. 根据权利要求2所述的肠溶型金霉素微丸预混剂，其特征在于，所述肠溶材料由聚乙 烯醇乙酸苯二甲酸酯和苯乙烯马来酸共聚物以2.5:1的重量比组成。4. 根据权利要求1所述的肠溶型金霉素微丸预混剂，其特征在于，所述增塑剂为对羟基 苯甲酸甲酯或癸二酸二丁酯。5. 根据权利要求1所述的肠溶型金霉素微丸预混剂，其特征在于，所述滑石粉为过1000 ~2000目筛的细粉。6. -种制备如权利要求1-5任一所述的肠溶型金霉素微丸预混剂的方法，其特征在于， 包括以下步骤： (1) 取聚维酮K30，加入其重量0.5~1倍的90%的乙醇溶液进行溶解，依次加入盐酸金 霉素、N-三甲基壳聚糖和羧甲基淀粉钠，混匀制成软材，经挤出，滚圆抛丸制得载药微丸，然 后置于45~50°C烘干，过20~30目筛，即得金霉素载药微丸； (2) 隔离层包衣:将步骤（1)得到的金霉素载药微丸置于流化床包衣机内，喷入隔离层 包衣液进行包衣，经干燥后制得金霉素隔离包衣微丸； (3) 肠溶包衣:将步骤(2)得到的金霉素隔离包衣微丸置于流化床包衣机内，喷入肠溶 包衣液进行包衣，经干燥后制得肠溶型金霉素微丸。7. 根据权利要求6所述的肠溶型金霉素微丸预混剂的制备方法，其特征在于，所述步骤 (2) 中的隔离层包衣液的制备方法为：取羟丙基甲基纤维素，加入90%的乙醇溶液进行溶 解，配制成质量分数为4~8%的溶液，然后将滑石粉和聚乙二醇4000分散于溶液中，搅拌均 匀即得隔离层包衣液。8. 根据权利要求6所述的肠溶型金霉素微丸预混剂的制备方法，其特征在于，所述步骤 (3) 中的肠溶包衣液的制备方法为:取聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯，加入90%的乙醇溶液进行 溶解，配制成质量分数为15~20%的溶液，然后依次加入苯乙烯马来酸共聚物、增塑剂搅拌 至完全溶解，再将滑石粉分散于溶液中，搅拌均匀即得肠溶包衣液。9. 根据权利要求6所述的肠溶型金霉素微丸预混剂的制备方法，其特征在于，所述步骤 (2)和(3)中流化床包衣机的参数设置为:流化温度25~30 °C，鼓风流量125~135L. HiirT1，雾 化气压力〇 · 20~0 · 30MPa，包衣液流量0 · 8~1 · 2mL · min 一1。10. 根据权利要求6所述的肠溶型金霉素微丸预混剂的制备方法，其特征在于，所述步 骤(2)和(3)干燥步骤具体为:将包衣后的微丸置于电热鼓风干燥箱，45°C干燥，其中，步骤 (2)干燥时间为2~4h，步骤(3)干燥时间为12~24h。
【文档编号】A61K31/65GK105902513SQ201610313360
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月11日
【发明人】徐怀义
【申请人】徐怀义