一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体设及一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂。
【背景技术】
[0002] 盐酸度洛西汀(Duloxetine Hy化ochloride，API)是用来治疗抑郁症的一个有效 的5-径色胺及去甲肾上腺素双重吸收抑制剂，化学名称为：s-( + )-N-甲基-3-(1-糞基氧 基)-3-(2-嚷吩基)-丙胺盐酸盐，其结构式为：
[0003] 盐酸度洛西汀为白色或类白色结晶性粉末或粉末，微溶于水，在酸性条件下不稳 定，易于降解，所W适宜制成肠溶制剂W抵御胃液对药物的破坏。
[0004] 礼来公司专利US5508276公开了一种度洛西汀的肠溶微丸，其中包括a)由度洛西 汀和可药用赋形剂组成的药忍;b)可有可无的隔离层；C)含有醋酸径丙基纤维素班巧酸醋 化PMCAS)和可药用的赋形剂的肠溶衣层;d)可有可无的修饰层。优选在隔离层中加入糖，可 W改善耐酸性，还可W起到扩散屏障的作用，W阻止溶于产物水份中的药忍或肠溶衣层组 分的迁移。该专利选用HPMCAS作为肠溶材料，在W悬浮液的形式实施时需要低溫冷却至20 °C W下，且收率较低。专利中公开技术方案为用氨水对材料进行部分中和，可促进HPMCAS溶 解，但采用氨水中和的方式不便于工业化生产操作，并会对环境造成一定污染。
[0005] 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司专利CN103505421 A公开了一种度洛西 汀的肠溶微丸，a)由度洛西汀和可药用赋形剂组成的药忍;b)可有可无的隔离层;C)含有甲 基丙締酸共聚物作为肠溶材料。在隔离层中加入糖醇制备微丸，微丸制剂的体外溶出曲线 与阳性对照药(礼来公司的欣百达)一致，达到良好的溶出效果。隔离层中加入糖醇选自甘 露醇、木糖醇、麦芽糖醇的一种或几种，其中优选甘露醇。其权利要求中没有提及山梨醇。并 且对原料药的粒径有没有做出具体要求。其中专利实施例1为：
[0006] 专利US5508276公开的盐酸度洛西汀肠溶制剂存在生产成本高、工艺不利于工业 生产等问题，HPMCAS不容易购得。而专利CN103505421 A公开盐酸度洛西汀肠溶制剂工艺比 礼来公司的工艺相对简单，更适合工业化生产。肠溶材料为甲基丙締酸共聚物(商品名MAE-30-DP)，它是甲基丙締酸-丙締酸乙醋的共聚物(1:1)，一种低粘度的乳白色的水分散体。
【发明内容】
[0007] 药用丙締酸树脂作为肠溶材料存在许多优点，商品化的有很多种类，如果能够解 决药物溶出度问题，将能够为患者提供价格低廉的药物，所W本发明同样采用药用丙締酸 树脂来研制盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂。
[0009] 本发明的发明人在研制过程中发现，基于专利CN103505421 A隔离层中加入甘露 醇制备微丸，达到良好的溶出效果。隔离层采用山梨醇(甘露醇的同分异构体），处方中肠溶 材料为甲基丙締酸共聚物时，制备的微丸制剂的体外溶出曲线与阳性对照药(礼来公司的 欣百达）的相似。并且在6月加速试验中，通过比较有关物质的含量在加速6个月的变化情 况，本发明的肠溶微丸稳定性优于专利CN103505421 A中实施例1的微丸制剂。
[0010] 因此，本发明提供了一种盐酸度洛西汀肠溶微丸制剂，由载药丸忍、隔离衣层、肠 溶衣层和可有可无的修饰层组成。
[0011] 所述盐酸度洛西汀原料粒度分布D90小于200微米，更优先地，小于40微米，进一步 优选小于25微米，最优选小于15微米。
[0012] 所述的载药丸忍由空白丸忍和包裹在空白丸忍外的盐酸度洛西汀及药学上可接 受的辅料组成。其中所述的空白丸忍为糖丸、淀粉丸、乳糖丸、乳糖/淀粉丸、薦糖/淀粉丸、 二氧化娃丸、微晶纤维素丸;所述的药学上可接受的辅料选自径丙基甲基纤维素化PMC)、聚 乙締基化咯烧酬中的一种或两种，优选径丙基甲基纤维素、聚乙締基化咯烧酬(PVP)中的一 种或两种。
[0013] 所述的隔离衣层包裹在载药丸忍外，起到防止药物与含有酸性基团的肠溶衣层接 触的作用，保证药物的稳定性。所述的隔离衣层组合方式有巧巾：隔离衣层组合方式1):山梨 醇及药学上可接受的辅料组成;隔离衣层组合方式2):山梨醇和其它糖醇(甘露醇、木糖醇、 麦芽糖醇）中的一种或几种组合物及及药学上可接受的辅料组成。隔离衣层组合方式最优 选山梨醇及药学上可接受的辅料组成。所述的山梨醇能够促进盐酸度洛西汀的释放。所述 的药学上可接受的辅料包括水溶性凝胶材料和抗粘剂，其中水溶性凝胶材料选自径丙基甲 基纤维素、聚乙締基化咯烧酬、径丙基纤维素化PC)中的一种或几种，优选径丙基甲基纤维 素，抗粘剂选自滑石(Ta 1C )、微粉硅胶中的一种或两种，优选滑石。
[0014] 所述的肠溶衣层包裹在隔离衣层外，由药用丙締酸树脂及药学上可接受的辅料组 成，起到防止药物在胃中释放而导致药物被胃酸破坏的作用。肠溶层的厚度主要影响药物 的抗酸性能W及溶出速度。药用丙締酸树脂选自下列品种的一种或几种组合物，具体品种 是：甲基丙締酸下醋、甲基丙締酸二甲胺基乙醋和甲基丙締酸甲醋（1:2:1)共聚物(尤特奇E 100,甲基丙締酸氨烷基醋共聚物E型）；甲基丙締酸和丙締酸乙醋（1:1)共聚物（甲基丙締酸 共聚物C型，甲基丙締酸-丙締酸乙醋共聚物水分散体）；甲基丙締酸和甲基丙締酸甲醋（1; 1)共聚物（甲基丙締酸共聚物A型）；甲基丙締酸和甲基丙締酸甲醋（1:2)共聚物（甲基丙締 酸共聚物B型）；丙締酸乙醋、甲基丙締酸甲醋和甲基丙締酸氯化S甲胺基乙醋（1:2:0.2)共 聚物(季胺基甲基丙締酸醋共聚物A型）；丙締酸乙醋、甲基丙締酸甲醋和甲基丙締酸氯化= 甲胺基乙醋（1:2:0.1)共聚物(季胺基甲基丙締酸醋共聚物B型，季胺基甲基丙締酸醋共聚 物B型）；丙締酸乙醋和甲基丙締酸甲醋（2:1)共聚物（丙締酸乙醋-甲基丙締酸甲醋共聚物 水分散体）；甲基丙締酸、丙締酸甲醋和甲基丙締酸甲醋（1:1:1)共聚物。进一步优选甲基丙 締酸和丙締酸乙醋（1:1)共聚物（甲基丙締酸-丙締酸乙醋共聚物水分散体），商品名：尤特 奇L 30D-55;MAE 30DP。最优选尤特奇L 30D-55。所述的药学上可接受的辅料包括增塑剂和 抗粘剂，其中增塑剂的主要作用是降低包衣材料的玻璃化溫度，并增加其初性，选自巧樣酸 S乙醋(TEC)、巧樣酸S下醋、甘油S乙酸醋、乙酷巧樣酸S下醋中的一种或几种，优选巧樣 酸S乙醋(TEC)，所述的抗粘剂选自滑石(Talc)、微粉硅胶、单硬脂酸甘油醋中的一种或几 种，优选滑石(Talc)。
[0015] 本文中，除非另有说明，所有百分比、比率、比例等都是W重量单位来计。
[0016] 所述空白丸忍的直径为0.15~1.18mm，进一步优选0.3~0.8mm，所述的盐酸度洛 西汀肠溶微丸的直径为0.5~1.5mm。
[0017] 所述的隔离衣层在载药丸忍的基础上增重10 %~50 %。
[0018] 所述的肠溶衣层在隔离丸忍的基础上增重15%~40%。
[0019] 所述的修饰层在隔离丸忍的基础上增重0%~15%。
[0020] 本发明的肠溶微丸制剂的制备方法包括如下步骤： (1) 制备载药丸忍：将盐酸度洛西汀混悬在药学上可接受的辅料中，包裹于空白丸忍 上，制备成载药丸忍； (2) 包隔离衣层:将山梨醇及药学上可接受的辅料混匀，包裹于步骤（1)制备的载药丸 忍上，得到隔离载药小丸； (3) 包肠溶衣层:将甲基丙締酸共聚物加入到药学可接受的辅料中混匀，包裹于步(2) 制备的隔离载药小丸上； (4) 可有可无的修饰层： 巧)干燥。
[0021] 本发明提供的盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂采用甲基丙締酸共聚物作为肠溶材 料，该材料容易购得，成本较低，隔离衣层使用山梨醇时，其溶出速度和制剂稳定性能够达 到礼来公司上市的欣百达一致的效果。溶出度高，在降低成本的同时保证了疗效，并且本发 明可W采取常规的制备方法，工艺简单，适合工业化生产，能够为抑郁症患者提供价格合 理、疗效可靠的药物。在6月加速试验中，通过比较有关物质的含量增加情况，本发明的肠溶 微丸稳定性优于专利CN103505421 A中实施例1的微丸制剂。与专利CN103505421 A相比，本 发明的创造性主要制剂稳定性有显著提高。
[0022]
【附图说明】 图1为实施例1与阳性对照药(欣百达)溶出曲线的对比图； 图2为实施例2与阳性对照药(欣百达)溶出曲线的对比图； 图3为实施例3与阳性对照药(欣百达)溶出曲线的对比图； 图4为对比例1与阳性对照药(欣百达)溶出曲线的对比图； 图5为对比例2与阳性对照药(欣百达)溶出曲线的对比图；
【具体实施方式】
[0023] 下面的实施例给出了几种肠溶微丸制剂具体的处方和制备工艺，但不应该作为对 本
【发明内容】
的限制。
[0024] 溶出行为比对中，在此给出了巧巾对比例，分别为隔离层不加山梨醇的对比例1，隔 离层采用聚乙二醇替代糖醇的对比例2,在测定实施例和对比例溶出曲线时，采用已经上市 的欣百达(每粒胶囊含60mg度洛西汀)作为阳性对照药，将溶出行为进行对比。
[0025] 稳定性比对中，在此给出了 1种对比例(对比例3)，采用已经上市的欣百达(每粒胶 囊含60mg度洛西汀)作为阳性对照药进行稳定性比较，对肠溶微丸的杂质含量进行比对。
[0026] 溶出度测定方法:取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录XD第二法 方法2)，采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第一法）的装置，先Wo. Imol/L 盐酸溶液(8.5^1000) 1000 ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时后取样， 用0.45um微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液I;随即WpH6.8缓冲溶液（取憐酸钢 化抽P04.12此0，19. Olg和盐酸6.375ml，加水至1000 ml，用5mol/L盐酸或5mol/L氨氧化钢调 pH为6.8±0.05)10001111为溶出介质，转速不变，继续依法操作，分别于15、20、30、45、60、 90min取样，用0.45um微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液II;采用高效液相色谱法测 定供试溶液中度洛西汀的含量。
[0027] 有关物质研究，精密量取系统使用液IOul，用混合剂(憐酸盐缓冲液(取憐酸二氨 锭216mg憐酸二氨钟4. Sg，加水