一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法，属于医药制品技术领域。
【背景技术】
[0002] 盐酸米诺环素 (Minocycline Hy化ochloride)为半合成四环素类药物，又名二甲 胺四环素，该药在四环素化学结构的基础上，在6、7位侧链上进行修饰，构成7-双甲酯氨-6-去甲基-6脱氧四环素。米诺环素属于广谱抗菌药物，通过对氨酷基转移RNA与RNA核糖体复 合物上受体位点结合的阻滞作用而干扰细菌蛋白质合成。该药对革兰阳性菌、革兰阴性菌、 立克次体和衣原体等均有抗菌活性，因而对感染性疾病有较好的疗效，主要适用于因葡萄 球菌、链球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、频疾杆菌、大肠埃希菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、绿脈 杆菌、梅毒螺旋体及衣原体等对本品敏感的病原体引起的感染。与四环素相比，盐酸米诺环 素具有抗菌作用强，耐药菌株少，半衰期长和不良反应少等特点，其安全性已被临床实践所 证实。
[0003] S化ODYN(盐酸米诺环素）为Medicis公司用于治疗12岁及W上患者的非结节性中 到重度普通瘦疮所造成的炎性损伤的缓释片。该药于2006年5月在美国首次获得批准。2007 年11月30日之前的12个月里，S化ODYN缓释片的美国销量约为2.167亿美元。根据IMS2011年 9月的数据统计，Med i C i S的So 1 Odyn缓释片销售额已高达7.5亿美元。
[0004] 然而在实际加工过程中，由于工艺上和配方上的缺陷，始终无法克服其毒副作用 对患者治疗造成的干扰，普通制剂每日一次用药容易导致血药浓度峰值偏高，进而引起中 枢神经副反应，且批次间差异较大，产品稳定性不佳；国外进口药物虽然上述缺陷没有如此 显著，但其成本较高，性价比低，普适性差。
[000引基于此，做出本申请。
【发明内容】
[0006] 本发明的提供一种W盐酸米诺环素为主要成分的缓释制剂，该缓释药剂可减少盐 酸米诺环素制剂的毒副作用，W利于病患的长期治疗，提高用药顺应性。
[0007] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
[0008] -种盐酸米诺环素缓释片，由片忍和包衣构成，片忍与包衣的质量比为20:1，所述 的片忍由如下重量百分比的各组分构成： 盐酸米诺环素 10-30% 缓释材料 日-巧％ 填充剂 加-80%
[0009] 抗黏剂 日 < 含量《2% 助流剂 日< 含量《5% 粘合剂 日-20%。
[0010] 进一步的，作为优选：
[0011] 所述缓释材料为亲水凝胶型骨架材料，更优选的，所述的缓释材料为径丙甲纤维 素 Kl 5M、径丙甲纤维素 K4M中一种或两种。
[0012] 所述粘合剂选用己西栋桐蜡。
[0013] 所述填充剂选用乳糖。
[0014] 所述抗黏剂选用微粉硅胶。
[0015] 所述助流剂选自硬脂酸儀。
[0016] 所述包衣材料选自欧己代。
[0017] 本发明的缓释片由W盐酸米诺环素为主药，缓释材料、填充剂作为辅料，再配W抗 黏剂、助流剂、粘合剂和包衣材料等，主药与辅料相互配伍，并W亲水凝胶型骨架材料作为 缓释材料，使缓释片形成骨架式结构，该骨架式结构赋予整个缓释片W骨架控释，其稳定性 优于包衣型缓释剂型，不易因为外层包衣的变化而引起药物的突释。而在缓释片的最外层 使用了薄膜包衣提高了药物的稳定性，减少光照、湿度、溫度对药物的影响，提高药品质量。
[0018] 本发明的缓释片中，盐酸米诺环素的有效剂量在30-200mg之间，优选为45mg-115mg，W适应不同人群的使用，并主要形成55mg和SOmg两种规格;不同规格对应不同体重 的用药对象，当给药水平在〇.5-2mg/kg时，体内实验表明不同规格的米诺环素片的体内药 物动力学的各个参数相同，符合缓释效果W及病患治疗对血药浓度的需求。
[0019] 在加工过程中，W片忍形成中间体，而缓释片则由该中间体制备而成，无需更改处 方组成，只需调节总用量即可得到不同规格的盐酸米诺环素缓释片。
[0020] 本发明的缓释片，其制备方法采用处方比例的辅料与主料在混合揽拌机中揽拌一 段时间后，得到混合均匀的粉体，采用顶喷流化床喷入粘合剂即可得到适宜粒径的颗粒。
【具体实施方式】
[0021] 本实施例一种盐酸米诺环素，W盐酸米诺环素和缓释材料为主料，填充剂作为辅 料，再配W抗黏剂、助流剂、粘合剂和包衣材料等成分，上述各组分按照如下步骤进行处理：
[0022] ①原辅料预处理:APK药物活性成分，本申请中，指盐酸米诺环素）、粘合剂过80目 筛一次，备用。
[0023] ②物料混合:称取处方量的API、缓释材料、粘合剂混合均匀，再加处方量的填充剂 混合，过60目筛一次，再混合均匀。
[0024] ③湿法制粒:取混合物料倒入盆子，加水适量，手动制粒，过30目筛制湿颗粒。
[00巧]④干燥:25°C鼓风干燥，干燥至水分4% W内。
[0026] ⑤整粒:过30目筛整粒，称重，外加助流剂等物质。
[0027] ⑥压片:根据应压片重400mg，硬度在7-UKg左右。
[0028] W下针对不同规格产品进行制备。
[0029] 实施例1
[0030] 本实施例盐酸米诺环素缓释片按照表1所示比例进行配制。
[0031] 表1实施例1所制备盐酸米诺环素的质量配比
[0033] 本实施例中，缓释片的有效剂量约为55mg。
[0034] 实施例2
[0035] 本实施例盐酸米诺环素缓释片按照表2所示比例进行配制。
[0036] 表2实施例2所制备盐酸米诺环素的质量配比
[0038] 本实施例中，缓释片的有效剂量约为SOmg。
[0039] 实施例3
[0040] 本实施例盐酸米诺环素缓释片按照表3所示比例进行配制。 [0041 ]表3实施例3所制备盐酸米诺环素的质量配比
[0043] 本实施例中，缓释片的有效剂量约为55mg。
[0044] 实施例4
[004引本实施例盐酸米诺环素缓释片按照表4所示比例进行配制。 [0046]表4实施例4所制备盐酸米诺环素的质量配比
[0048] 本实施例中，缓释片的有效剂量约为SOmg。
[0049] 实施例5
[0050] 本实施例盐酸米诺环素缓释片按照表5所示比例进行配制。 [0051 ]表5实施例5所制备盐酸米诺环素的质量配比
[0053] 本实施例中，缓释片的有效剂量约为55mg。
[0054] 实施例6
[0055] 本实施例盐酸米诺环素缓释片按照表6所示比例进行配制。
[0056] 表6实施例6所制备盐酸米诺环素的质量配比
[0059] 本实施例中，缓释片的有效剂量约为SOmg。
[0060] 实施例7
[0061 ]本实施例盐酸米诺环素缓释片按照表7所示比例进行配制。 [0062]表7实施例7所制备盐酸米诺环素的质量配比
[0064] 本实施例中，缓释片的有效剂量约为55mg。
[0065] 米诺环素缓释片的体外释放度试验：
[0066] SOLODYN有8个规格45、135、65、115、105、80、55mg，其中前S个规格原研厂家停止 上市了。其中RLD(RLD = reference list化Ug) -栏，80mg、55mg规格处写着叮ES"，表明仿 制该产品时必须W它为仿制对象，在进行体内外相关性评价，只有化D为叮ES"的产品才是 法定合格的可仿制对象。同种产品的不同规格，由于它们的临床数据、工艺参数等完整性、 全面性的差别，可能只有一种规格能够作为参比制剂，所W仿制该产品时只有选择该化D为 "YES"的规格进行研发，后进行变更规格。做BE时需要用化D"yes"的，一般为最高规格，由于 135mg停止上市，将W SOmg巧5mg做邸。
[0067] 通过对本申请所制备盐酸米诺环素进行物理性能和生化性能进行验证和比较，测 试上述实施例制备成55mg米诺环素缓释片与市售米诺环素缓释片的体外释放度，W评估本 发明的缓释制剂是否能W设计的速度平缓的释放，是否与市售缓释片具有相似的释放特 性。
[0068] 表8本申请所制备制剂与参比制剂的水中溶出结果比较(未稀释）
[0070]表9本申请所制备制剂与参比制剂的水中溶出结果比较(稀释）
[0072] 由表8和9对比实验可W看出，采用本申请所制备的缓冲片，其与参比制剂相似度 较高，在使用过程中，可减少普通制剂每日一次用药所带来的血药浓度峰值偏高引起的中 枢神经副反应，同时保证制剂释放度批间差异小，稳定性好，完全可W替代进口米诺环素制 剂；同时，本申请通过制备不同规格的片忍，从而实现不同有效剂量米诺环素缓冲片的加 工，可有效降低酸米诺环素制剂的毒副作用，其人体内实验表明每日服用一次盐酸米诺环 素缓释制剂可保证24小时体内药浓度，并能稳定控制血浆药物浓度峰值减少药物带来的副 作用，提高药物的生物利用度W保证疗效，有利于病患的长期治疗，提高用药顺应性。
[0073] W上内容是结合本发明创造的优选实施方式对所提供技术方案所作的进一步详 细说明，不能认定本发明创造具体实施只局限于上述运些说明，对于本发明创造所属技术 领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可W做出若干简单推演 或替换，都应当视为属于本发明创造的保护范围。
【主权项】
1. 一种盐酸米诺环素缓释片，由片芯和包衣构成，其特征在于，片芯与包衣的质量比为 20:1，所述的片芯由如下重量百分比的各组分构成： 盐酸米诺环素 10 <含量< 30% 缓释材料 5《含量<15% 填充剂 50 <含量< 80% 抗黏剂 0<含量<2% 助流剂 0<含量<5% 粘合剂 5《含量<20%。2. 如权利要求1所述的一种盐酸米诺环素缓释片，其特征在于:所述缓释材料为亲水凝 胶型骨架材料。3. 如权利要求2所述的一种盐酸米诺环素缓释片，其特征在于:所述的缓释材料为羟丙 甲纤维素 K15M、羟丙甲纤维素 K4M中一种或两种。4. 如权利要求1所述的一种盐酸米诺环素缓释片，其特征在于:所述粘合剂选用巴西棕 榈蜡。5. 如权利要求1所述的一种盐酸米诺环素缓释片，其特征在于:所述抗黏剂选用微粉硅 胶。6. 如权利要求1所述的一种盐酸米诺环素缓释片，其特征在于:所述填充剂选用乳糖。7. 如权利要求1所述的一种盐酸米诺环素缓释片，其特征在于:所述助流剂选自硬脂酸 镁。8. 如权利要求1所述的一种盐酸米诺环素缓释片，其特征在于:所述包衣材料选自欧巴 代。9. 一种如权利要求1-8任一项所述盐酸米诺环素缓释片的制备方法，其特征在于包括 如下步骤： (1) 一次过滤:将盐酸米诺环素、粘合剂过筛并选取80目以下颗粒，备用； (2) 二次过滤:按比例将步骤（1)的盐酸米诺环素、缓释材料、粘合剂混合均匀后，再加 入填充剂，过60目筛混合均匀； (3) 湿法造粒:将步骤(2)的混合物加水制粒，并过30目筛形成湿颗粒； 干燥:鼓风干燥至颗粒含水量在4%以下； (5)向干燥后的颗粒上添加助流剂和抗黏剂后压片处理，硬度控制在7-llKg。
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法，属于医药制品技术领域。由片芯和包衣构成，所述的片芯由盐酸米诺环素、缓释材料、填充剂、抗黏剂、助流剂和粘合剂构成。将本发明应用于盐酸米诺环素缓释片的制备，具有再现性好、药物顺应度高、毒副作用少等优点。
【IPC分类】A61K9/36, A61K31/65, A61P31/04, A61K9/22
【公开号】CN105534941
【申请号】CN201610005488
【发明人】王传跃, 方浩传, 方庆华, 张浩洋, 金芳云, 刘永莉
【申请人】浙江美华鼎昌医药科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年1月4日