专利名称：一种盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及盐酸米诺环素。具体涉及盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法。
背景技术：
盐酸米诺环素,化学名为4,7-双(二甲氨基)-1,4,4a, 5, 5a, 6,11,12a_八氢_3, 10，12，12a-四氧基-1，11-二氧-2-并四苯羧酰胺盐酸盐，分子式C23H27N307 .HCl，其结
构如下
OHOOHONH2
OH
HCl
/N\ /N\米诺环素(二甲胺四环素、美满霉素，Minocycline, minocin)系第二代四环素， 是一种半合成四环素，用于治疗敏感病原菌所致的各种轻、中度感染，临床疗效较好。由于米诺环素具有高亲脂性，有极好的组织渗透性，能广泛分布于身体各组织及体液中，半衰期也长于四环素，且血药浓度高，杀菌能力强。同时，该药能几乎无变化地从尿道排除，即使分解，其分解代谢物也具抗菌活性，因此，具有高效、广谱、速效、长效、口服吸收快的特点。它在皮肤疾病、泌尿系统、呼吸道感染等方面都有一定疗效，虽有一定副作用，但较四环素类轻，是一种值得推广应用的抗感染药。美国专利US3148212，US3226436，US4948136报道了米诺环素的合成。专利TO2008/102161A2报道了米诺环素(碱)的三种晶型及其制备方法。中国专利 CN02132673. 8报道了盐酸米诺环素冻干粉针剂及其制备方法，CN200710018775. I报道了盐酸米诺环素微球及其制备方法等。米诺环素和米诺环素的有机酸盐、无机酸盐如硫酸盐、 三氯乙酸盐、盐酸盐等均可作为药用原料。与米诺环素(碱)相比，米诺环素的盐酸盐，即盐酸米诺环素具有更好的溶解性，目前的大多数制剂如针剂、缓释片剂、滴丸等中使用的是盐酸米诺环素。因此提供稳定性好，便于生产、运输和贮存晶型的盐酸米诺环素有利于盐酸米诺环素的使用
发明内容
本发明目的提供盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法，提供两种的盐酸米诺环素水合物晶型(命名为晶型A和晶型B)，具有稳定性好，便于生产、运输和贮存。本发明提供盐酸米诺环素的水合物晶型A，所述晶型A的X射线衍射图谱在 2 0 (°，土0.2) 7. 2°，7.8° ,12. 5°，12. 8 °，13. 9 °，15. 5 °，17. 0 °，17. 5 °，17. 9 °， 18. 8°，20.0°，20.8。,21. 9° ,22. 3° ,23. 3° ,24. 3° ,25. 0°，26.8°，27.3。,29. 5°， 31.4°等处，显示出特征衍射峰。热重分析表明，所述晶型A中包含有7.0-8.0%溶剂 (水)，在差热分析曲线中约在103°C有一宽吸热峰，201. 9°C有一尖吸热峰。结晶学参数如下晶系正交空间群P212121(19)晶胞参数a=7.405 (3) A, b=22. 315 (8) A, c=14. 452 (5) AV=2388. 28A3,Z = 40本发明提供另一种盐酸米诺环素的水合物晶型B，所述晶型B的X射线衍射图谱在 20 (。，±0. 2)7. 7°，8.3。，9.6。，10.0。，12.3。, 13. 8° , 14. 9°，15.8。，16.8。， 18. 3° ,20. 5° ,20. 8° ,21. 5° ,22. 7° ,23. 4° ,24. 3° ,26. 8° ,27. 0° ,28. 3° ,28. 9°， 29.8°等处，显示出特征衍射峰。热重分析表明，晶型中包含有15. 5-16. 5%溶剂(水)，在差热分析曲线中约在110°C和218°C有宽吸热峰。结晶学参数如下晶系六方空间群P3121(152)晶胞参数a=13.143 (5) A, c=27. 417 (7) A,V=4101. 85A3，Z = 6。本发明提供盐酸米诺环素的水合物晶型A的制备方法，是将盐酸米诺环素用一定量的醇或醇加水的混合溶剂中溶解，结晶，过滤、干燥，形成一种盐酸米诺环素的水合物结晶A。制备步骤如下(a)将盐酸米诺环素加入到醇或醇和水中，加热回流，搅拌溶解(2-5小时)，形成盐酸米诺环素溶液；所述溶液中盐酸米诺环素的重量与溶剂的体积比为I : 10 100;(b)将上述溶液在0_5°C的冰水浴中结晶；(c)过滤分离得到固体，在35_45°C下真空烘干(4_10小时)干燥，得盐酸米诺环
素结晶A。本发明提供另一种盐酸米诺环素的晶型B的制备方法，是将盐酸米诺环素用一定量的醇和水中溶解，结晶，过滤、干燥，形成一种的盐酸米诺环素的水合物晶型B。制备步骤如下(a)将盐酸米诺环素加入到10-70% (w/w)醇溶液中，加热回流，搅拌溶解(2_5小时)，形成盐酸米诺环素溶液；所述溶液中盐酸米诺环素的重量与溶剂的体积比为I : 5 80 ；(b)将上述溶液在(0_15°C )的水浴中结晶；
(c)过滤分离得到固体，在35_45°C下真空烘干(4_10小时)干燥，得盐酸米诺环
素结晶B。
本发明所述的制备盐酸米诺环素晶型的方法中，所用的醇是甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇、异丙醇、丁醇、丁二醇、异丁醇；优选的是甲醇、乙醇，更优选的是甲醇。
附图1是盐酸米诺环素晶型A的X射线粉末衍射图谱(XRD)；附图2是盐酸米诺环素晶型A的差热分析(DSC)图；附图3是盐酸米诺环素晶型A的热重分析(TGA)图；附图4是盐酸米诺环素晶型B的X射线粉末衍射图谱(XRD)；附图5是盐酸米诺环素晶型B的差热分析(DSC)图；附图6是盐酸米诺环素晶型B的热重分析(TGA)具体实施例方式实施例I :在室温下，将0.5g盐酸米诺环素溶于40mL90% (w/w)乙醇中，加热回流，搅拌2小时，待完全溶解澄清后置于冰水浴中(0_5°C )搅拌析晶，过滤，真空干燥(45°C )8小时，得盐酸米诺环素水合物晶型A。实施例2 IOg盐酸米诺环素溶于100mL90% (w/w)甲醇中，加热回流，搅拌直至完全溶解 (约4小时)，冰水浴中冷却(0-5°C)搅拌析晶，过滤，真空干燥(45°C)8小时，得盐酸米诺环素水合物晶型A。实施例3 Ig盐酸米诺环素溶于20mL70% (w/w)甲醇中，加热回流，搅拌直至完全溶解(约 2小时)，缓慢冷却至0-5°C析晶，过滤，真空干燥(40°C ) 6小时，得盐酸米诺环素水合物晶型B。实施例4 20g盐酸米诺环素溶于IOOmL甲醇、20mL乙醇、60mL水组成的混合溶剂中，加热回流，搅拌，直至完全溶解(约5小时)，冷却至10-15°C，析晶，过滤，真空干燥(45°C ) 8小时， 得盐酸米诺环素水合物晶型B。实施例5 2g盐酸米诺环素溶于30mL甲醇、5mL水组成的混合溶剂中，加热回流，搅拌至完全溶解(约3小时)，0-5°C冰水浴中冷却，搅拌析晶，过滤，真空干燥(40°C ) 7小时，得盐酸米诺环素水合物晶型A。实施例6 5g盐酸米诺环素溶于60mL甲醇、30mL水组成的混合溶剂中，加热回流，搅拌至溶液澄清(约4小时)，冰水浴(0-5°C )中冷却，静止析晶，过滤，真空干燥(45°C )8小时，得盐酸米诺环素水合物晶型B。
权利要求
1.一种盐酸米诺环素水合物晶型B，其特征是所述盐酸米诺环素水合物晶型B的X射线衍射图谱，在 2Θ (。，±0. 2)7. 7°，8.3。，9.6。,10.0° ,12. 3° ,13.8° ,14.9°，15.8°，16.8。，18.3。,20. 5° ,20. 8° ,21. 5° ,22. 7° ,23. 4° ,24. 3° ,26. 8° ,27. 0°，28.3° ,28.9° ,29.8°处，显示出特征衍射峰，晶型中包含有15. 5-16. 5%水，在差热分析曲线中在110°C和218°C有宽吸热峰，结晶学参数如下 晶系7K方 空间群Ρ3121(152)晶胞参数a=13. 143 (5) A, c=27. 417 (7) A,V=4101. 85A3,Z = 6。
2.一种制备盐酸米诺环素水合物晶型B的方法，其特征是将盐酸米诺环素用一定量的醇和水的混合溶剂溶解，结晶，过滤，干燥，形成盐酸米诺环素水合物晶型B，制备步骤如下 (a)将盐酸米诺环素加入到10-70%醇溶液中，加热回流，搅拌溶解，形成盐酸米诺环素溶液；所述溶液中盐酸米诺环素的重量(g)与溶剂的体积(ml)比为I : 5 80 ; (b)将上述溶液在0-15°C水浴中结晶； (c)过滤分离得到固体，在35-45°C下真空烘干4-8小时干燥，得盐酸米诺环素结晶B。
3.根据权利要求2所述盐酸米诺环素水合物晶型B的制备方法，其特征是所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇、异丙醇、丁醇、丁二醇、异丁醇的I种或2种。
4.根据权利要求3所述盐酸米诺环素水合物晶型B的制备方法，其特征是所述的醇为甲醇或乙醇。
全文摘要
盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法，提供两种的盐酸米诺环素水合物晶型，晶型A的X射线衍射图谱在2θ(°，±0.2)7.2°，7.8°，12.5°，12.8°，13.9°，15.5°，17.0°，17.5°，17.9°，18.8°，20.0°，20.8°，21.9°，22.3°，23.3°，24.3°，25.0°，26.8°，27.3°，29.5°，31.4°等处，显示出特征衍射峰；晶型B的X射线衍射图谱在2θ(°，±0.2)7.7°，8.3°，9.6°，10.0°，12.3°，13.8°，14.9°，15.8°，16.8°，18.3°，20.5°，20.8°，21.5°，22.7°，23.4°，24.3°，26.8°，27.0°，28.3°，28.9°，29.8°等处，显示出特征衍射峰；是将盐酸米诺环素用一定量的醇加水的混合溶剂中溶解，结晶，过滤、干燥形成盐酸米诺环素的水合物结晶，制备工艺简单、晶型具有稳定性好，便于生产、运输和储存等优点。
文档编号C07C231/24GK102617396SQ20121005632
公开日2012年8月1日 申请日期2009年10月13日 优先权日2009年10月13日
发明者胡秀荣, 陈林深, 顾建明 申请人:浙江大学