结晶化合物的制作方法
【专利说明】结晶化合物
[0001] 发明背景
[0002] 根据美国国立癌症研究院统计，今日存活的41%的男女在其有生之年的某个时点 会被诊断患有癌症。该疾病的广泛发生强调了对改善治疗恶性肿瘤的抗癌方案的需求。
[0003] 一个重要的药物祀点是被称为激酶的蛋白质组。蛋白质激酶是一个庞大且多样 化的酶家族，其催化蛋白质磯酸化并在细胞信号转导中扮演关键角色。取决于它们的祀蛋 白，它们可起到正向或负向调节作用。蛋白质激酶设及特定的信号转导通路，其调节细胞 功能，如但不限于，代谢、细胞周期进展、细胞粘附、血管功能、细胞调亡及血管生成。细胞 信号转导障碍与许多疾病相关联，其中最具代表性的疾病为癌症和糖尿病。通过细胞因 子调节信号转导W及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的关联性已有记载。类似地， 糖尿病和相关病状与蛋白质激酶下调水平之间的联系也已经被证实。参见如Sri化aret al.WiarmaceuticalResearch, 17 (11) : 1345-1353 (2000)。病毒感染和与其相关的病状也 与蛋白质激酶的调节有关。Parketal.Cell101 (7) ,777-787 (2000)。
[0004] 磯脂酷肌醇3-激酶（PI3K或PIK3CA)由85kDa调节亚单位和llOkDa催化亚单 位组成。由该基因编码的蛋白质代表催化亚单位，其使用ATP来磯酸化Ptdlns、PtdIns4P 和Ptdins(4, 5)P2。PTEN，一种肿瘤抑制基因，其通过多种机制抑制细胞生长，可将 PIP3(PIK3CA的主要产物）去磯酸化。PIP3又是蛋白质激酶B(AKT1，P邸）移位至细胞膜所 必须的，其中它被上游激酶磯酸化和活化。PTEN对细胞死亡的作用通过PIK3CA/AKT1通路 介导。
[0005] PI3KQ牵设细胞骨架重组、细胞调亡、膜泡运输、增殖和分化过程的控制。 PIK3CA拷贝数和表达的增加与多种恶屯、肿瘤如卵巢癌有关（Campbelletal.，Cancer Res2004,64, 7678-7681；Levineetal. ,ClinCancerRes2005, 11, 2875-2878；Wang etal.,HumMutat2005, 25, 322;Leeetal.,Gynecol0ncol2005, 97, 26-；M)、宫颈 癌、乳腺癌炬achman,etal.CancerBiolHier2004, 3, 772-775;Lietal.,Breast CancerResTreat2006, 96, 91-95；Saaletal. ,CancerRes2005,65,2554-2559 ； SamuelsandVelcules州，Cell切cle2004,3,1221-1224)、结直肠癌（Samuels,et al.Science2004, 304, 554;Velhoetal.EurJCancer2005, 41, 1649-1654)、子宫内膜 癌（Odaetal.CancerRes. 2005, 65, 10669-10673)、胃癌炬yunetal.,IntJCancer 2003, 104, 318-327;Leeetal. ,Oncogene2005,24,1477-1480)、肝细胞癌（Xeeet al.,Oncogene2005, 24, 1477-1480)、小细胞和非小细胞肺癌（Tangetal.,LungCancer 2006, 51, 181-191;Massionetal.,AmJRespirGritCareMed2004, 170, 1088-1094)、 甲状腺癌师116131.，1(：1111化(1〇灯'111〇1161油2005,90,4688-4693)、急性髓细胞白血病 (AML)(Siijobedetal.，Blood1997, 106, 1063-1066)、慢性髓细胞白血病（CML) (Hick巧 andCotterJBiolQiem2006, 281,2441-2450)和胶质母细胞瘤（Hartmannetal.Acta Neuropathol炬erl)2005, 109, 639-642)。
[0006] 多种PI3K抑制剂目前正在癌症患者中进行临床评估，其详情可在网站 ClinicalTrials.gov浏览。例如，在患有淋己瘤（参见试验NCT00486135)、小细胞肺癌（参 见试验NCT00692640)、子宫内膜癌（参见试验NCT01013324和NCT00756847)、乳腺癌（参 见试验NCT01042925 和NCT01082068)或其它实体瘤（参见试验NCT01357330、NCT01390818 和NCT01436565)的患者中进行人类临床试验W评估N- (3- {[ (2Z) -3-[ (2-氯-5-甲氧基苯 基）氨基]嗟喔咐-2 (1H)-亚基]氨横酷基}苯基）-2-甲基丙氨酷胺形式。鉴于该化合 物具有确定的生物学活性，因此，需要其最优化形式W达到最大的患者疗效。
[0007] 发明概述
[000引因此，在一方面，本发明提供了分离的化合物N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基 苯基）氨基]嗟喔咐-2 (1H)-亚基]氨横酷基}苯基）-2-甲基丙氨酷胺：
[0009]
【主权项】
1. N-(3-{[ (2Z)-3-[ (2-氯-5-甲氧基苯基）氨基]喹喔啉-2 (IH)-亚基]氨磺酰基} 苯基）-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E。
2. 权利要求1的多晶型物，其中该多晶型物展现在2-0度数为18.3° ±0.3°和 24.4° ±0.3°的角度处具有特征峰的X射线粉末衍射图。
3. 权利要求1-2任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现在18.8° ±0.3°和 23. 7° ±0.3°角度处的特征峰。
4. 权利要求1-3任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现在10. 1° ±0.3°和 28. 3° ±0.3°角度处的特征峰。
5. 权利要求1-4任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现在9.8° ±0.3°和 23. 2° ±0.3°角度处的特征峰。
6. 权利要求1-5任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现在9. 8 ° ±0. 3 °、 10.1° ±0.3°、18.3° ±0.3°、18.8° ±0.3°、23.2° ±0.3°、23.7° ±0.3°、 28. 3° ±0.3°和24. 4° ±0.3°角度处的特征峰。
7. 权利要求1-6任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现与图1和表1基本上一致的 X-射线粉末衍射图。
8. 权利要求1-7任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现在约1682CHT1、约1296CHT1和 约1136CHT 1处表现特征峰的FT-IR光谱。
9. 权利要求1-8任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现与图2基本上一致的FT-IR 光谱。
10. 权利要求1-9任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现在温度为232±2°C处具有 特征峰的差示扫描量热法