异喹啉类化合物及其组合物和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供具有治疗或预防血管平滑肌疫李引起 的胃、肠、胆、膜、子宫等疼痛、血管疫李性头痛及消化道的解疫止痛等、抗必肌缺氧缺血、抗 必律失常等作用的异哇晰类生物碱一盐酸右异可利定结晶水合物及其制备和用途。
【背景技术】
[000引右异可利定系异哇晰类生物碱，盐酸右异可利定（d-Isolo巧dine Hy化ochloride)对多种刺激引起的胃、肠、子宫、胆道及支气管平滑肌有明显的松弛作用； 尚有扩张冠状动脉等作用，具有一定的中枢镇静及镇痛作用。适用于胃肠、胆、膜、子宫、血 管等疫李所致的疼痛。目前公开的文献仅报道了盐酸右异可利定[C2"H23N04 ?HC1]，W及 药理与临床应用状况等，如文献；任杰红，异可利定的药理作用及其临床应用，中国药业， 1998,8(7) : 10-11 ;等，但到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的盐酸右异可 利定结晶水合物及其制备方法和用途。
【发明内容】
[0003] 本发明所涉及的是具有一种非特异平滑肌解疫剂，对多种刺激引起的肠、子宫、胆 道及支气管平滑肌疫李均有明显松驰作用。本品尚有扩张冠状动脉，抗必律失常，改善必脏 功能和血液动力学等作用，也有一定的中枢镇静及镇痛作用的异哇晰类生物碱异可利定衍 生物，即盐酸右异可利定值-IsoccxrydineHy化ochloride)结晶水合物及其制备和用途，其 分子式为Cz化3NO4?肥1 ?n&0,其中，n= 0. 50、0. 75、1. 0等，相应的卡尔费休法测定水分 的范围约为1.8~5.2%。
[0004] 本发明获得的盐酸右异可利定结晶水合物，令人棍奇的是，含有结晶水的盐酸右 异可利定的引湿性远低于盐酸右异可利定无水物，含有结晶水的盐酸右异可利定水合物比 盐酸右异可利定无水物更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的 潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶性的水合物具有良好的滑动性，从而改 善制剂的可操作性。再者，结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学稳定性和 物理稳定性，它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。
[0005] 令人惊奇的是，特征性的，本发明的结晶水合物的热分析（TG-DSC或者TG-DTA等） 图谱显示出失重平台具有强烈的对应的吸热峰，热分析图谱显示出盐酸右异可利定结晶水 合物[C2aH23N04?HCl? 0. 5&0]等，用卡尔费休法测定水分结果与热分析结果相吻合。
[0006] 即使同一化合物的不同晶型的制备或获得，在药物学上都具有现实或潜在或未来 的意义或价值，更不用说是同一药物不同结晶水合物的获得对药物学上都具有现实或潜在 或未来的意义或价值，相关药物晶体和药物结晶水合物的工作已列于国家十二五重大新药 创制科技重大专项的研究范围。新的晶体的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会 一便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它 期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，药物的化合物的库的建设非常重要，不仅 是对比研究用等，本领域需要盐酸右异可利定新的结晶水合物或其新的晶形。
[0007] 本发明的盐酸右异可利定结晶水合物，为类白色或白色结晶，能稳定存储。将盐酸 右异可利定结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验；取盐酸右异可利定无水物和本发明 的水合物约2g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，在25C、相对湿度为75%，分别于试 验化和1化取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的结晶水合物 具有显著的差异，本发明的盐酸右异可利定结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。由 此可见，本发明的盐酸右异可利定结晶水合物，能稳定存储。将上述盐酸右异可利定结晶水 合物样品分别密闭与西林瓶中进行加速稳定性试验，参照盐酸右异可利定的国家药品标准 [WS-10001-(皿-0456)-2002]的含量测定方法，测定本发明不同的实施例1、实施例2、实施 例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7法制备的盐酸右异可利定结晶水合物，出人意 料地发现，本发明的盐酸右异可利定结晶水合物的含量没有明显变化（3(TC，RH75%下）。 [000引表1.弓I湿试验结果
[0009]
[0010] 异哇晰类化合物一盐酸右异可利定结晶水合物制备方法包括：
[0011] 方法A.称取右异可利定或右异可利定溶剂合物（重量单位克，g)，加到有2-20 倍量（体积重量比=ml;g)的水、Ci-Ce的低分子醇中的一种或几种中的反应容器中，揽拌 下加盐酸溶液或通氯化氨气体，揽拌使溶解，调节溶液抑至1. 0-4. 5之间，加适量活性炭 (0. 005~1 % (W/V))，揽拌，保持5-40分钟，过滤，将滤液用碱化，使沉淀充分析出，过滤， 得固体，得固体，用冷的Ci-Q的低分子醇、C,Q的低分子腊、Cs-Cs的低分子丽、C2-Cs的低分 子離、Cz-Cs低分子醋一种或几种洗涂所得固体，过滤，将所得固体，加到2-20倍重量的水、 Ci-Q的低分子醇中的一种或几种中的反应容器中，加稀盐酸溶液或通氯化氨气体，揽拌使 溶解，调节抑值至1. 2-4. 0之间，加适量活性炭（0. 005~1 % (W/V))，揽拌，过滤，将所得 滤液浓缩，将所得滤液加Ci-Q的低分子醇、Cz-Q的低分子腊、Cs-Cs的低分子丽、Cz-Cs低分 子醋、Cz-Cs的低分子離中的一种或几种，放置，冷却，使沉淀充分析出，过滤，得固体，用冷的 的低分子醇、Cz0；的低分子腊、Cg-Cs的低分子丽、Cz-Cs的低分子離、Cz-Cs低分子醋中 的一种或几种洗涂所得固体，过滤，将所得固体用水与Ci-Q的低分子醇、C,Q的低分子腊、 Cs-Cs的低分子丽、C2-Cs的低分子離、C2-Cs低分子醋中的一种或几种，进一步进行一次或多 次重结晶，过滤，洗涂，干燥，得本发明的异哇晰类化合物一盐酸右异可利定结晶水合物。
[0012] 或者方法B.将右异可利定或右异可利定溶剂合物（重量单位克，g)，加到有2-20 倍量（体积重量比=ml;g)的水、Ci-Ce的低分子醇中的一种或几种中的反应容器中，揽拌 下加盐酸溶液或通氯化氨气体，揽拌使溶解，使溶液抑值至1. 0-4. 0之间，于滤液中加Ci-Ce 的低分子醇、Cz-Ce的低分子腊、Cs-Cs的低分子丽、Cz-Ces的低分子離、Cz-Cs低分子醋中的 的一种或几种，放置，冷却，使结晶充分析出，过滤，用冷的Ci-Ce的低分子醇、Cz-Cs的低分子 離中的一种或几种洗涂固体，过滤，得固体，将所得固体用水与Ci-Ce的低分子醇、C2Ce的低 分子腊、Cs-Cs的低分子丽、Cz-Cs的低分子離、Cz-Cs低分子醋中的一种或几种，进行一次或多 次重结晶，过滤，洗涂，干燥，得本发明的异哇晰类化合物一盐酸右异可利定结晶水合物。
[0013] 在本发明的制备过程中，特别在溶解与结晶过程中，水与有机溶剂Ci-Ce的低分子 醇、Cz0；的低分子腊、Cs-Cs的低分子丽、Cz-Cs的低分子離、Cz-Cs低分子醋中的一种或几种 的体积比例通常在1 ;9W内，即；使用100mL溶剂，水一般不超过10ml。
[0014] 本发明产物的结晶或重结晶溶剂优选自；水与甲醇、己醇、异丙醇、己腊、己離、异 丙離、丙丽、异己丽、己酸己醋中的一种或几种。
[0015]本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为Ci-Ce(即；1-6个碳原子的醇）， 如甲醇、己醇、异丙醇、了醇等；2-6个碳原子的低级腊的碳原子数定义为Cz-Ce,如己腊、丙 腊等；3-8个碳原子的丽的低分子丽定义为Cs-Cs,包括丙丽、了丽、戊丽、己丽、异己丽等； 2-8个碳原子的低级離或低分子離定义为Cz-Cs,如己離、异丙離、了離等；2-8个碳原子的低 分子醋定义为Cz-Cs,如己酸己醋，己酸丙醋，己酸了醋等；关于任何一类描述为"低分子"、 "低级"化合物的碳原子数量的标记方法只要在本申请的文本中出现一次，其它任何未进行 标记的描述为"低分子"的同类化合物的碳原子数与本文中已经标明的数量是一致的。
[0016] 本发明的产物的干燥方式可W为在不同温度（如10-6(TC)、干燥时间（如，0.5小 时到数日）、或附有其它干燥剂（包括硅胶，五氧化二磯、无水氯化巧、无水硫酸钢等）的环 境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在6(TC或W 内，更优选在25-50°C左右。
[0017] 盐酸右异可利定无水物的制备可由本发明的结晶水合物经不同的干燥方法获得， 其制备可在不同温度（如25-10(TC，优选40-8(TC)、干燥时间（数小时到数日）、或附有其 它干燥剂（包括硅胶，分子筛、五氧化二磯、氨氧化钢、无水碳酸钢、无水氯化巧、无水硫酸 钢、无水硫酸镇等）的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥，也 可先由无水苯混合放置数日处理或蒸傭带水的方法，并结合本文中描述的其它干燥方法干 燥后获得。
[0018] 盐酸右异可利定结晶水合物的盐酸右异可利定的含量测定参照盐酸右异可利定 的国家药品标准[WS-10001-(皿-0456)-2002]的含量测定方法或紫外分光光度法或HPLC 法（参考文献；国家药品标准，药物分析杂志1991 ; 11 (3) :172-173 ;)。
[0019] 本发明的水分测定采用卡尔费休法。烙点测定仪未进行校正。
[0020] 粉末X衍射通常可用来表征和/或鉴别多晶形，对于粉末X衍射在表征和/或鉴别 时，在报告峰值前使用修饰语"约"。鉴于峰值的固有变化，送是固态化学领域的惯常做法。 粉末图谱峰的2 0X-轴值的通常准确度在±0. 2° 2 0级别上，因此，约8. 0° 2 0出现 的粉末X衍射峰意指当在大多数X-射线衍射仪上测量时，峰可能在7.8° 20与8.2° 20 之间。峰强度的变化是各晶体在样品容器中相对于外部X-射线源如何取向的结果，取向作 用不提供关于晶体的结构信息。
[0021] 本发明在一方面，提供盐酸右异可利定的不同的结晶水合物。
[0022] 本发明在一方面，提供盐酸右异可利定结晶水合物的不同新晶型。
[0023] 本发明在另一方面，提供盐酸右异可利定不同的结晶水合物的制备方法。
[0024] 本发明在另一方面提供一种药用组合物，其中包括任何一种或多种由本发明的方 法制备的盐酸右异可利定水合物，和一种或多种药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组 合物。
[0025] 本发明进一步提供制备药物制剂的方法，其中包括任何一种或多种由本发明的方 法制备的盐酸右异可利定水合物和至少一种或药学可接受的赋形剂的合并。
[0026] 本发明进一步提供盐酸右异可利定水合物，在制备用于治疗人或哺乳动物的促进 白细胞增生、用于各种原因引起的胃肠、胆、膜、子宫、血管等疫李所致疼痛的治疗、抗必律 失常等药物方面等治疗或预防用的药物组合物中的用途。
[0027] 本发明的盐酸右异可利定结晶水合物，其用途在于，用于制备含有盐酸右异可利 定结晶水合物的药用组合物上的应用，该药用组合物含有药学上接受的赋形剂、稀释剂或 载体；该药用组合物在药物制剂形式上可表现为，在制备注射用冻干粉针制剂、或小水针注 射剂、大输液制剂、经胃肠道给药制剂、眼部给药制剂上的应用，经