一类鹅去氧胆酸类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药技术领域，涉及一类鹅去氧胆酸类化合物及其制备方法和用 途。
【背景技术】
[0002] 法尼酯X受体（fanesoidXreceptor)是一类由胆汁酸（bileacid,BA)激活的 核受体，该受体激活后可激活一系列转录网络和信号级联，从而影响一系列靶基因的表达， 参与调节人体内多个生理代谢过程，包括胆汁酸稳态调节，脂肪和碳水化合物代谢；此外， 一些靶基因还涉及到炎症发生、纤维化和癌变过程。FXR受体大量表达于BA存在的组织， 比如肝脏、小肠，肾、肾上腺和回肠上皮细胞，在肠道中，内源性的胆汁酸大量地被吸收。FXR 可在生理浓度下由内源性的胆汁酸包括鹅去氧胆酸（CDCA)、脱氧胆酸（DCA)、石胆酸（LCA) 以及这些胆酸的牛磺酸盐和甘氨酸偶联物所激活。
[0003] FXR与其它核受体超家族有相似的模块结构，包含一个高度保留的DNA结合域 (DBD)和一个碳端配体结合域（LBD)。DBD结合域识别特定的DNA序列，也就是反应元件，即 靶基因的增强子区域。FXR与9-顺式维生素A酸受体（RXR)形成异质二聚体与DNA结合。 LBD与亲脂性的配体结合可招募转录共激活物，产生相应的生物学效应。
[0004] 肝胆相关疾病在我国有较高的发病率，包括肝炎、肝纤维化、肝硬化、脂肪肝、肝癌 等。其中，非酒精性脂肪肝（NAFLD)已发展为最为常见的严重肝病，在欧美国家，NAFLD患 病率约20-30%，而有10-20%会发展成为非酒精性脂肪性肝炎（NASH)。在我国，NAFLD的患 病率约为15-20%，而约15%为NASH，肥胖病人中NASH患病率则可高达30%。而患有糖尿病 和肥胖病人中罹患NAFLD的比例分别高达62%和96%。而NAFLD尚无上市药物，目前的治疗 手段主要集中在控制饮食，改变生活习惯，对症治疗糖尿病、肥胖和高血脂等症状，因此开 发新的改善NASH患者组织病理情况的药物势在必行。 目前研究表明，FXR受体激动剂表现对肝胆疾病表现出较大的潜力。目前最有望上市的 药物为6-ECDA (6 a -ethyl-chenodeoxycholic acid)，是CDCA的6位乙基取代衍生物，现 在正在进行NASH的三期临床与原发性胆汁性肝硬化的三期临床实验。由于6-ECDCA不能 选择性的激和FXR受体亚型，治疗过程中产生了不希望发生的多基因效应，开发选择性高、 活性好、生物利用度高的化合物有重要意义。在6-E⑶CA的基础上，以⑶CA为先导化合物， 通过化学结构修饰，在其6-位及侧链上进行结构发行，设计了一系列CDCA的衍生物。本发 明符合我国肝胆疾病高发而治疗药物极度缺乏的现状，并具有良好的市场前景。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一类CDCA衍生物及其药学 上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸偶联物。
[0006] 本发明另一目的在于公开该类⑶CA衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法。
[0007] 本发明的又一目的在于公开该类⑶CA衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物 或氨基酸偶联物在制备治疗和/或预防各种肝胆相关疾病药物中的用途，包括但不限于胆 汁淤积和肝脏代谢疾病，包括原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪 肝等肝胆疾病。
[0008] 为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 结构式（I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸偶联物：
其中：6位取代基可分别位于α位或β位； R1 为C00H或 0S03Η; R2为卤烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、酰 基或烧氧烷基。
[0009] 作为优选，所述卤烷基为单取代或多取代。
[0010] 作为优选，所述环烷基为C3-7碳环基。
[0011] 作为优选，所述环烷基-烷基为一（CH2)n-Α，其中m为1或2,Α为C3 7碳环基。
[0012] 作为优选，所述杂环基为被一个或多个氧原子、硫原子或氮原子取代的C3 7碳环 基。
[0013] 作为优选，所述杂环基-烷基为一（CH2)m-B，其中m为1或2，B为被一个或多个 氧原子、硫原子或氮原子取代的C3 7碳环基。
[0014] 作为优选，所述杂芳基为被一个或多个氧原子、硫原子或氮原子取代的C3 7环芳 基。
[0015] 作为优选，所述杂芳基-烷基为一（CH2)m-D，m为1或2,D为被一个或多个氧原 子、硫原子或氮原子取代的C3 7环芳基。
[0016] 作为优选，所述酰基表示卤素单取代或多取代的甲酰基或乙酰基。
[0017]作为优选，所述烷氧烷基是一（CH2)m-X-E，m为1、2或3,X为杂原子0、S或N，E为氢、烷基、C37碳环基、一个或多个氧原子、硫原子或氮原子取代的C37碳环基、或 一个或多个氧原子、硫原子或氮原子取代的C3 7环芳基。
[0018] 包括上述任一所述的通式（I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基 酸偶联物的药物组合物。
[0019] 根据上述任一所述的通式（I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基 酸偶联物在制备代谢疾病、炎症、肝病、自身免疫性疾病、心脏病、肾病、癌症或胃肠疾病药 物中的用途。
[0020] 名词： DCM:二氯甲烷；DMAP:4_二甲氨基吡啶；DME:乙二醇二甲醚； LDA:二异丙基氨基锂；NBS:N-溴代丁二酰亚胺；PCC:氯铬酸吡啶酯； TBAF:四丁基氟化铵；THF:四氢呋喃。
【具体实施方式】
[0021] 本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥 的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
[0022] 实施例1 :化合物7和其6-β异构体的制备 步骤A
将 3a，7a-二-羟基-5β胆烧酸（2. 0g，5. 1mmol)，溴化钠（30mg，0. 25mmol)，四 丁基溴化铵（5.4g，16. 8mmol)和（甲醇：冰乙酸：水：乙酸乙酯=3:1:0. 25:6. 5) 43mL 混合液加入到反应瓶中。将反应混合液降至0 °C滴加次氯酸钠（5%，10mL，5. 6mmol)，0°C 活化30min后升至室温反应6小时。3. 3%的亚硫酸氢钠溶液加入反应液中至溶液由浅黄 色变为白色悬浊液，水（50mL)加入上述溶液中15 °C搅拌5min，乙酸乙酯萃取反应液三 次，合并有机相依次用3. 3%的亚硫酸氢钠溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品 2. 0g。柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇=100:1)得1.2g的化合物1。收率60%。
[0023] 步骤B
将化合物1 (1.17g，3.0mmol)和乙醇（60mL)加入反应瓶中，使反应液温度降至10 °C以下，将2-呋喃甲醛（576mg，6. 0mmol)和氢氧化钾（7. 5mL，40%乙醇中）依次加入到 上述反应液中，搅拌反应0.5小时，升至室温反应过夜。加入冰乙酸中和反应液并倒入300 mL冰水中，过滤，固体水洗后干燥，乙醇重结晶，得0. 84g化合物5。收率60%. 步骤C
将化合物5 (1.4g，3.0mmol)和THF:Me0H(75mL，4:lv/v)加入到反应瓶中，搅拌 均匀后依次加入三氯化铈（0.74g，9.0mmol)和硼氢化钠（136mg，3. 6mmol)。室温反应3 小时后加入水和甲醇，蒸干溶剂，加水稀释，乙酸乙酯萃取溶液三次。合并有机相后依次用 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂后得粗品，柱层析纯化后得1. 27g化合物 6。收率90%. 步骤D
将化合物6 (1.41g，3. 0mmol)和THF:MeOH(60mL，l:lv/v)加入到反应瓶中，氮气 置换三次后加入钯碳（5wt%，50mg)，再次置换氮气三次，后置换氢气三次，搅拌下室温反 应8小时。反应液滤除钯碳后旋干得粗品，柱层析纯化后得1.04g化合物7(收率74%)和 〇· 23g化合物8 (收率16%)。
[0024] 实施例2:化合物9和其6- β异构体的制备
按照实施例1的方法，将化合物1和2-呋喃甲醛进行反应，得化合物9和和其6-β异 构体。
[0025] 实施例3:化合物10和其6-β异构体的制备
按照实施例1的方法，将化合物1和3-呋喃甲醛进行反应，得化合物10和其6-β异 构体。
[0026] 实施例4:化合物11和其6-β异构体的制备
按照实施例1的方法，将化合物1和2-咪唑甲醛进行反应，得化合物11和其6-β异 构体。
[0027] 实施例5:化合物12和其6-β异构体的制备
按照实施例1的方法，将化合物1和3-咪唑甲醛进行反应，得化合物12和其6-β异 构体。
[0028] 实施例6:化合物13和其6-β异构体的制备
按照实施例1的方法，将化合物1和四氢呋喃-2-甲醛进行反应，得化合物13和其6-β异构体。
[0029] 实施例7:化合物18及其6- β异构体的制备 步骤A
向250mL三口瓶中加入⑶CA7.85g，无水甲醇150mL，搅拌溶清，加入催化量的浓硫 酸，回流反应1小时，TLC检测原料反应完全。旋干甲醇，加乙酸乙酯300mL溶解残余物， 依次用饱和碳酸氢钠溶液100mLx2,水100mL，饱和盐水100mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤，旋干，得7. 95g化合物2,收率97. 8%。
[0030] 步骤B
向500mL三口瓶中加入化合物2 (4.06g，10mmol)和DCM125mL，搅拌溶清，再向反 应液中加入硅胶20g(200-300目），冰水浴下滴加含PCC的DCM溶液（2.4gPCC溶于125 mLDCM)，滴完后升至室温反应，TLC检测反应至原料反应完，过滤，滤渣用DCM洗涤，合并洗 液和滤液，依次用水（100mLx2)，饱和盐水（100mL)洗涤，无水硫酸钠干