一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体设及一种对甲苯横酸索拉非尼的制备方法。 【背景技术】 阳00引对甲苯横酸索拉非尼（sorafenib)，化学名称为：N-[4-氯-3-(S氣甲基）苯 基]-N[4-巧-(N-甲基氨甲酯基）-4-化晚基氧基]苯基]脈对甲苯横酸盐，具有式1所 示的化学结构，是由德国拜耳公司和化xy公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多 祀点抗肿瘤药物。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/E服介导的 细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形 成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。2006年在中国上市，2008年中 国批准其用于晚期肝癌的治疗。
[0004] 2005年12月索拉非尼W其甲苯横酸盐的形式被美国抑A批准上市，用于先前使 用a-干扰素或IL-2没有应答或者不适于运些疗法的晚期肾细胞癌（RCC)患者，商品名为 Nexavar;2006年被批准进入中国市场；2006年7月，索拉非尼获得欧盟的上市批准；2007 年被欧盟批准用于肝细胞癌的治疗。
[0005] 索拉非尼基本结构是一种不对称双芳基脈，文献报道的对甲苯横酸索拉非尼（1) 的合成工艺路线主要为：
[0006] 1、胺-异氯酸醋缩合法
[0007] 异氯酸醋法合成与对甲苯横酸索拉非尼（1)较为普遍，使用光气或其替代品将化 合物2转化为4-氯-3-S氣甲基苯基异氯酸醋（7)，分离纯化后与4-(氨基苯氧基）-2-(甲 基氨甲酯基）化晚（3)缩合制得索拉非尼（4)，与对甲苯横酸成盐得到对甲苯横酸索拉非尼 (1)。
[0008]
[0009] 其中W光气法应用最为广泛，而光气是剧毒，在运输、使用及胆藏过程中具有极大 的危险性，且在反应中不能准确计量，后期研究开发的双光气（氯甲酸=氯甲醋）虽可替代 光气用于实验合成和工业生产，但双光气作为一种剧毒、有刺激性气味的液体，仍具有较大 的危险性。=光气[碳酸双氯甲基）醋]作为光气和双光气的替代品也有报道，其具有 室溫下稳定、可W准确计量、使用安全方便、便于运输和储存的特点；但是仍然存在着制备 化合物7的反应操作繁琐、反应时间长、分离纯化困难，对设备及管理要求十分苛刻，产生 大量的废气等不可避免的问题，且化合物7反应活性高，稳定性差，难W胆存；还有化合物7 与苯胺容易发生副反应生成二芳基脈副产物。
[0010] 2、N，N'-幾基二咪挫缩合法
[0011]W02009111061 和US20090253913 等文献报道：化合物 2 与N，N'-幾基二咪挫（CDI) 反应，生成活性中间体N-(4-氯-3-S氣甲基苯基）-IH-咪挫-1-甲酯胺做，该中间体与 4-(氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲酯基）化晚（3)成脈得到索拉非尼（4)，与对甲苯横酸成盐 得到对甲苯横酸索拉非尼（1)。
[0013] 该法合成对甲苯横酸索拉非尼（1)收率一般，整个工艺耗时长，操作繁琐；并且 N，N' -幾基二咪挫价格较高，对湿不稳定，遇水在数秒内即被水解并释放出二氧化碳，造成 加料不准确，容易生成较难分离的二聚体，不利于工业化生产。
[0014] 3、氯甲酸苯醋缩合法 阳01引专利CN101671299报道：4-氯-3-;氣甲基苯胺似与氯甲酸-2-硝基苯醋或氯 甲酸苯醋经加成-消除反应分别生成（4-氯-3-S氣甲基苯基）氨基甲酸-2-硝基苯醋巧） 和（4-氯-3-S氣甲基苯基）氨基甲酸苯醋（10)，然后所得产物分别再与化合物（3)经氨 解得（4)，最后与对甲苯横酸反应成盐生成目标产物。
[0017] 该法收率较低，而且原料氯甲酸-2-硝基苯醋和氯甲酸苯醋不稳定且具有腐蚀 性，对设备具有一定的损害。
[0018] 因此，尽管现有技术中公开了多种方法能够获得索拉非尼，但为适应工业化生产， 仍然需要研究开发其制备方法，W能够简单安全地操作，高收率低成本获得高纯度、符合要 求的产品。
【发明内容】
[0019] 本发明针对现有技术中的上述缺陷，提供一种适合工业化生产的对甲苯横酸索拉 非尼的制备方法，该方法成本低廉、操作简单、反应步骤少、周期短、能耗低、收率好、纯度 高、工艺安全，不使用高毒性试剂，所得产品无潜在的安全性问题。
[0020] 本发明的技术方案如下：
[0021] 一种对甲苯横酸索拉非尼的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：
[0022] (a)将4-氯-3-S氣甲基苯胺（化合物。与氯甲酸丙締醋（化合物W在碱性条 件下反应生成（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6);
[0023] 化）将（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6)在有机溶剂和催化剂 条件下与4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-化晚甲酯胺（化合物3)反应成脈得到索拉非尼 (化合物4);
[0024] (C)索拉非尼（化合物4)与对甲苯横酸反应成盐生成对甲苯横酸索拉非尼（化合 物1)。
[00巧]本发明人惊奇的发现，通过4-氯-3-S氣甲基苯胺（化合物2)与氯甲酸丙締醋 (化合物5)反应制备得到活性醋（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6)，然 后使活性醋直接与4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-化晚甲酯胺（化合物3)反应成脈，可 高收率地得到索拉非尼；其合成路线如下所示：
[0026]
[0027] 根据本发明的方法，优选的，步骤（a)中，所述碱为N，N-二异丙基乙胺、S乙胺、氨 氧化钟或氨氧化钢；所述碱与4-氯-3-S氣甲基苯胺（化合物2)的摩尔比为1. 0~3. 0 : 1。所述反应溶剂为乙酸甲醋、乙酸乙醋、二氯甲烧、S氯甲烧。所述4-氯-3-S氣甲基苯 胺（化合物2)与氯甲酸丙締醋（化合物5)的摩尔比为：1 :1.0~2.0。
[0028] 根据本发明的方法，优选的，步骤化）中，所述催化剂为N-甲基四氨化咯。所述有 机溶剂为四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、二氯甲烧、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺值MF)或乙酸乙 醋，更优选为四氨巧喃或二氯甲烧。所述反应溫度为30~80°C，反应时间为0.5~2地。所 述（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋化）、4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-化晚甲酯 胺（3)与催化剂的摩尔比为：0.6~1. 2 :1 :0. 05~0. 2,更优选为0. 9~1. 05 :1 :0. 08~ 0. 12。
[0029] 相对于现有技术，本发明的有益效果是：
[0030] 本发明的创新的采用氯甲酸丙締醋与4-氯-3-S氣甲基苯胺（化合物2)生成丙 締氧基碳酷胺，其在N-甲基四氨化咯的催化下与4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-化晚甲 酷胺（化合物3)反应可W高收率的得到索拉非尼，最后与对甲苯横酸反应成盐生成目标产 物，反应经过简单后处理后就可得到较好的纯度。该方法采用成本低廉的氯甲酸丙締醋与 4-氯-3-S氣甲基苯胺反应生成活化醋，操作简单、反应步骤少、周期短、能耗低、收率好、 纯度高、工艺安全，不使用高毒性试剂，所得产品无潜在的安全性问题，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0031]W下结合实施例对本发明作进一步详述。需要说明的是，本发明中得原料均可通 过市场购买得到或者通过现有技术和常规的方法制备得到。本领域技术人员应当理解为， 本发明方法是一种非常适用工业化的索拉非尼生产工艺，也适合于索拉非尼衍生物的制 备。
[0032] 实施例1 : (4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6)的合成
[0033]将S乙胺（42ml，300mmol)和 4-氯-3-S氣甲基苯胺（化合物 2) (19. 6g，IOOmmol) 加入到500mL二氯甲烧中，控制滴加过程溫度在5°CW下，并在0°C~5°C揽拌至澄清；滴加 氯甲酸丙締醋（化合物5) (11. 7ml，IlOmmol)，控制滴加过程溫度在5°CW下；反应混合物在 室溫下揽拌2小时，反应液用盐水洗涂（4X300mL)，无水化2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至粗 品，W乙酸乙醋：正庚烧（1:2)溶液结晶，抽滤，干燥得（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙 締醋（化合物6) 25. 6g，收率91. 6%，纯度99. 3% (HPLC法）。
[0034] 实施例2 : (4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6)的合成
[0035] 将氨氧化钢水溶液（100血，2M)和4-氯-3-S氣甲基苯胺（化合物2) (19.6邑， IOOmmol)加入到500血乙酸乙醋中，控制滴加过程溫度在5°CW下，并在0°C~5°C揽拌 30min;滴加氯甲酸丙締醋（化合物5) (15ml，140mmol)，控制滴加过程溫度在5°CW下；反 应混合物在室溫下揽拌3小时，然后将混合物分离，水相用乙酸乙醋萃取（4X300mL)，合 并有机相，用盐水洗涂（3X400mL)，无水Na2S〇4干燥，过滤，滤液浓缩至粗品，W乙酸乙醋： 正庚烧（1:2)溶液结晶，抽滤，干燥得（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物 6) 25. 2g收率 90. 3 %，纯度 99. 2 %(HPLC法）。