一种制备硫酸艾沙康唑关键中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物合成技术领域，具体而言，设及一种制备硫酸艾沙康挫关键中间 体的方法。
【背景技术】
[0002] 2015年3月6日，美国食品和药品监管局（FDA)批准化esemba(艾沙康挫硫酸 盐），一种新抗真菌产品用于治疗侵袭性曲霉菌病[aspergillosis]和侵袭性毛霉菌病 虹ucormycosis]，罕见但严重感染。艾沙康挫是广谱、水溶性挫类抗真菌药，在美国被指定 为合格感染病产品（QID巧资格。该药拥有用于治疗中至重度肾功能不全患者侵袭性真菌 感染的快速审批资格，W及治疗侵袭性曲霉病和接合菌病的孤儿药资格。
[0003]目前，关于硫酸艾沙康挫的合成方法较少，而且综合分析发现，文献所报道的关键 中间体N-甲基-N-(3-[((N-叔下氧幾基-N-甲基氨基）乙酷氧基）甲基]化晚-2-基） 氨基甲酸（1-氯乙基）醋的合成方法，其首先通过还原反应制备化合物A，然后化合物A依 次经1-氯乙基氯甲酸醋选择性与胺基缩合和N-Boc肌氨酸与径基缩合而实现关键中间体 的制备。
[0004] 但现有的方法存在很大的弊端，1-氯乙基氯甲酸醋的活性较高，选择性差；同时 甲胺基团的氮原子上的孤对电子参与共辆，其亲核性降低；而径基因属于节位，活性较高， 此=方面因素导致其工艺副产物增多，收率降低，对产品质量造成很大影响；其反应式如 下所示：
【发明内容】
[0006] 为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种制备硫酸艾沙康挫关键中间体的 方法，W开发出一条反应条件溫和、副产物少、收率高、成本低、操作简便、环境友好型的生 产工艺。
[0007] 本发明所采用的技术方案为：
[0008] 一种制备硫酸艾沙康挫关键中间体的方法，包括W下步骤：
[0009] A.将3-氯甲基-N-甲基化晚-2-胺（式I化合物）或3-氯甲基-N-甲基化 晚-2-胺盐与N-Boc肌氨酸或N-Boc肌氨酸盐加入到溶剂中，并在碱性条件下进行反应，制 备得到式II化合物；
[0010] B.将式II化合物和1-氯乙基氯甲酸醋加入到溶剂中，并在碱性条件下发生反应， 制备得到硫酸艾沙康挫关键中间体N-甲基-N-(3-[((N-叔下氧幾基-N-甲基氨基）乙酷 氧基）甲基]化晚-2-基）氨基甲酸（I-氯乙基）醋（式III化合物）；
[0011] 反应式为：
[0013] 上述方法中，步骤AW3-氯甲基-N-甲基化晚-2-胺（式I化合物）或3-氯甲 基-N-甲基化晚-2-胺盐与N-Boc肌氨酸或N-Boc肌氨酸盐为原料，在碱性条件下进行反应 而制备得到式II化合物，其中，N-Boc肌氨酸或N-Boc肌氨酸盐在碱性条件下易形成氧负离 子，而且3-氯甲基-N-甲基化晚-2-胺（式I化合物）或3-氯甲基-N-甲基化晚-2-胺 盐上的氯原子易离去，因此，其便于与式I化合物发生亲核反应，不仅反应条件溫和，而且 具有较高的选择性；同时，反应的生产的盐酸在碱性条件性生成盐，从而便于反应的处理。
[0014] 步骤B中，W式II化合物与1-氯乙基氯甲酸醋在碱性条件下反应反应而制备得到 硫酸艾沙康挫关键中间体N-甲基-N-(3-[((N-叔下氧幾基-N-甲基氨基）乙酷氧基）甲 基]化晚-2-基）氨基甲酸（1-氯乙基）醋（式III化合物），其中，式II化合物中的甲胺基 团的氮原子上具有一对孤对电子而作为亲核试剂与1-氯乙基氯甲酸醋发生亲核反应，而 且式II化合物中的另一个氮原子上有BOC保护基而不会发生副反应，因此，不仅反应条件 溫和，而且具有较高的选择性，便于反应的进行；同时，该步反应的副产物为盐酸，其在碱性 条件下而生成盐，从而其后处理简单，方便。
[0015] 因此，上述制备艾沙康挫关键中间体N-甲基-N-(3-[((N-叔下氧幾基-N-甲基氨 基）乙酷氧基）甲基]化晚-2-基）氨基甲酸（1-氯乙基）醋（式III化合物）的方法不仅 反应条件溫和、选择性高、副产物少、收率高、操作简便，而且其成本低、对环境友好无污染。
[0016] 进一步，步骤A中的所述3-氯甲基-N-甲基化晚-2-胺盐为3-氯甲基-N-甲基 化晚-2-胺盐酸盐或3-氯甲基-N-甲基化晚-2-胺硫酸盐。
[0017] 进一步，所述N-Boc肌氨酸盐为N-Boc肌氨酸无机碱盐或N-Boc肌氨酸有机碱盐。
[0018] 进一步，所述N-Boc肌氨酸无机碱盐为N-Boc肌氨酸钟盐、N-Boc肌氨酸钢盐、 N-Boc肌氨酸裡盐或N-Boc肌氨酸飽盐；所述N-Boc肌氨酸有机碱盐为N-Boc肌氨酸季胺 盐、N-Boc肌氨酸叔胺盐、N-Boc肌氨酸仲胺盐或N-Boc肌氨酸伯胺盐。
[0019] 进一步，步骤A和步骤B中的所述碱性条件所用的碱均分别选自无机碱或有机碱。
[0020] 进一步，所述无机碱选自氨氧化钟、氨氧化钢、氨氧化裡、碳酸裡、碳酸钟、碳酸钢、 碳酸飽或氨化钢中的至少一种；所述有机碱选自=乙胺、二异丙基乙胺、化晚、甲醇钢、乙 醇钢、叔下醇钟、叔下醇钢或下基裡中的至少一种。
[0021] 进一步，步骤A中的所述溶剂选自酬类溶剂、酸类溶剂、面代烧控类溶剂、芳控类 溶剂、腊类溶剂、醇类溶剂、酷胺类溶剂和亚讽类溶剂中的至少一种；步骤B中的所述溶剂 选自酬类溶剂、酸类溶剂、面代烧控类溶剂、芳控类溶剂、腊类溶剂、酷胺类溶剂和亚讽类溶 剂中的至少一种。
[0022] 进一步，所述酬类溶剂为丙酬或甲乙酬；所述酸类溶剂为乙酸、四氨巧喃或 1，4-二氧六环；所述氯代烧控类溶剂为二氯甲烧或氯仿；所述芳控类溶剂为甲苯；所述腊 类溶剂为乙腊；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述酷胺类溶剂为N，N-二甲基甲酯 胺或N，N-二甲基乙酷胺；所述亚讽类溶剂为二甲基亚讽。
[0023] 本发明的有益效果：
[0024] 本发明所提供的制备硫酸艾沙康挫关键中间体的方法，不仅有利于步骤A和步骤 B的亲核反应的进行，而且具有较高的选择性，减少了副产物的产生，提高了各步骤的收率； 同时，该方法的反应条件溫和，后处理操作简单、方便，对环境友好无污染。
【附图说明】
[00巧]图1为实施例1中所述的式II化合物的质谱图；
[0026] 图2为实施例1中所述的式II化合物的核磁共振氨谱图；
[0027]图3为实施例2中所述的式III化合物的质谱图；
[0028] 图4为实施例2中所述的式III化合物核磁共振氨谱图。
【具体实施方式】 阳〇29] 实施例1
[0030] 式II化合物 阳03U 将3-氯甲基-N-甲基化晚-2-胺10g、N-Boc肌氨酸钟盐16g、N，N-二甲基甲酯胺 50血和7. Sg S乙胺依次加入到100mL的单口烧瓶中，揽拌至溶解后将反应升溫至50°C反 应进行反应，并通过TLC检测反应完全。反应完全后，停止反应并将反应液缓慢加入水中， 分液后再用乙酸乙醋萃取水层3次，合并有机层，有机层依次经干燥、过滤、浓缩，得到一油 状物约15g，收率：76%。
[0032] 如图1和图2所示，分别为式II化合物的高分辨质谱图和核磁共振氨谱 图：1H-醒R(CDC13,400MHz) :5 = 8. 17 ~8. 16(m，lH)，7. 38 ~7. 36(m，lH)，6. 54 ~ 6.57(m，lH)，5.09 ~5.05(m，3H)，3.98 ~3.90(d，2H)，3.01(s，3H)，2.92 ~ 2. 91 化 3H)，1. 46 ~1. 33 化 9H)卵m;MS-ES