一种哌啶化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及化合物生产领域，尤其是一种赃晚化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 赃晚化合物是制备激酶抑制剂的重要的中间体，是预防和治疗糖尿病药物的关键 组成部分（Preparationof2-cyanopyrrolesandtheir曰n曰IoguesasDPP-IVinhibi tors。PCTInt.Appl. (2004)，WO2004089362)。赃晚化合物广泛存在于具有生物活性的药 物分子中，在治疗和预防糖尿病方面具有应用价值。用该化合物做母体能进一步进行合成 更为复杂的衍生物，为更广泛地研究该类化合物性质提供条件。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种赃晚化合物。
[0004] 本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述赃晚化合物的制备方法。 阳0化]为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0006] 一种赃晚化合物，N-B0C-4- (1-氨基-3-径基丙基）赃晚，其结构式为（I)所示，
[0007]
[0008] 优选的，上述赃晚化合物，N-BOC-4-a-氨基-3-径基丙基）赃晚的核磁共振氨谱 数据为 1. 145-1. 114 (m，2H)，1. 188-1. 177 (m, 1H)，1.似4(S,9H)，1. 652-1. 569 (q, 3H)，2. 689 -2. 636 (m, 6H)，3. 806 (m, 2H)，4. 151 化，2H)。
[0009] 上述赃晚化合物的制备方法，W4-赃晚甲醇为起始原料，通过6步反应合成目标 化合物，具体步骤如下：
[0010] (1)化合物14-赃晚甲醇进行Boc保护得到化合物2 ; W11] 似化合物2通过氯铭酸化晚鐵（PCC)还原4-赃晚甲醇中的径基成酬得到化合物 3 ；
[0012] (3)化合物3的赃晚酬与丙二酸和乙酸锭作用生成酸氨赃晚得到化合物4 ;
[0013] (4)化合物4通过棚烧还原赃晚酸成赃晚醇得到化合物5 ;
[0014] (5)化合物5通过甲酸节醋（Cbz)保护氨基后进行分离提纯得到化合物6 ;
[001引 （6)化合物6通过Pd/C除去甲酸节醋基团得到目标化合物7 ;其中，
[0016]
[0017] 上述赃晚化合物的制备方法中的中间产物化合物5,其结构式为（II)所示，
[0018]
[0019] 上述赃晚化合物的制备方法中的中间产物化合物6,其结构式为（III)所示，
[0020]
[0021]
[0022] 上述赃晚化合物的制备方法的具体反应方程式如下：
[0024] 本发明的有益效果是： 阳0巧]上述赃晚化合物N-B0C-4- (1-氨基-3-径基丙基）赃晚是制备激酶抑制剂的重要 中间体，在制备预防和治疗糖尿病的药物中具有广泛的应用前景；其制备方法原料便宜易 得，合成方法简单，是一种合成赃晚化合物的全新方法，适合规模化工业生产的需要。
【附图说明】
[0026] 图I为N-BOC-4-(I-氨基-3-径基丙基）赃晚的HNMR谱图。
【具体实施方式】
[0027] 为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合【具体实施方式】 对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。 阳0測 实施例1
[0029] N-B0C-4- (1-氨基-3-径基丙基）赃晚的制备方法，具体步骤如下：
[0030] (1)将23g化合物1和20邑的；乙胺溶于DCM(二氯甲烧）中，加入43g的度oc)2〇， 室溫下反应14h;反应完全后，体系用0. 5N的盐酸溶液IOml洗涂S次，再用20ml水洗一次， 干燥旋干得到化合物2 ;TLC信息：原料Rf= 0. 15,产品Rf= 0. 6。展开剂：PE:EA= 1 :2。 测得产品40g，无色油，收率85 %。 阳03U 似将20. 5g化合物2溶于400ml的DCM中，，室溫下分批次加入32. 4g过氯铭酸 化晚鐵（PCC)，室溫下反应地；反应完全，反应液用甲基叔下基酸（400ml)稀释，娃藻±抽 滤，滤液旋干。再次用甲叔酸（200ml)稀释，抽滤，滤液旋干得到化合物3。TLC信息：原料 Rf= 0. 3,产品Rf= 0. 6。展开剂：阳：EA= 3 :1，得到墨绿色油状物化合物3 (粗品）11. 5 克。 阳03引 做将205g化合物3，1223g丙二酸，185g乙酸锭溶解于500ml乙醇中，加热100°C 下反应12h;反应完全，体系冷却，抽滤，滤饼干燥，得到化合物4(白色固体）105g，收率 39%。 阳〇3引 （4)将92g化合物4溶于1354ml四氨巧喃灯HF)中，0-10度滴加1354ml棚烧四 氨巧喃比，室溫下反应化，再逐渐加热至回流（70°C)反应化；反应完全，体系浓缩至1/2， 0-10度滴加200ml甲醇，然后加热回流40min，体系旋干，加入500ml7心用二氯甲烧DCM和 异丙醇i-PrOH(3:1)混合溶剂萃取巧巧OOml)，有机相合并后，干燥旋干，得化合物5粗品 43. 5g，绿色油。
[0034] (5)将43. 5g化合物5,35g碳酸钟加入450g乙腊中，室溫下滴加35g氯甲酸节醋 (滴加IOmin)，室溫下反应1地；反应完全后，反应液浓缩，倒入IL水中，用EA(乙酸乙醋） (3*500ml)萃取，干燥旋干；过柱：PE:EA= 1:1，得化合物6。TLC信息：产品Rf= 0. 3。展 开剂：PE:EA= 1 :1，测得产品41克，无色油，两步收率45%。 阳03引 （6)将82g化合物6溶解于800ml甲醇中，加入化高压蓋中，加入16g钮碳 (Pd/C),通氨气于1兆帕，室溫下反应13h。体系娃藻±过滤，滤液旋干得终产品化合 物7N-B0C-4-(l-氨基-3-径基丙基）赃晚，测得产品33克，无色油，收率83%。如图 1所示，N-B0C-4- (1-氨基-3-径基丙基）赃晚的HNMR谱图（CDCls)，其氨谱数据为： 1. 145-1. 114 (m，2H)，1. 188-1. 177 (m, 1H)，1.似4(S,9H)，1. 652-1. 569 (q, 3H)，2. 689-2. 636 (m, 6H)，3. 806 (m, 2H)，4. 151 化，2H)。
[0036] 上述具体反应方程式如下：
[0037]
[0038] 应用试验例
[0039] 试验小鼠分为两组，每组分别被放入提供有饲料的笼中，通过强饲法分别给予第 一组和第二组0. 5 %甲基纤维素溶液，每日1次，持续15日，在末次给予后的次日开始给药， 灌胃给予第一组实施例1所得化合物N-B0C-4- (1-氨基-3-径基丙基）赃晚lOmg/kg，灌胃 给予第二组格列本脈lOmg/kg，均通过强饲法给予；然后从笼中移去饲料，并且研究各组中 血糖水平的变化，结果见表1。
[0040]表1
[0042] 上述参照【具体实施方式】对该一种赃晚化合物及其制备方法进行的详细描述，是说 明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总 体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种哌啶化合物，其特征在于：为N-BOC-4-(1-氨基-3-羟基丙基）哌啶，其结构式 为（I )所示，2. 根据权利要求1所述的哌啶化合物，其特征在于：N-B0C-4-(l-氨基-3-羟基丙基） 哌啶的核磁共振氢谱数据为 1. 145-1. 114 (m，2H)，1. 188-1. 177 (m，1H)，1. 434 (s，9H)，1. 652 -1· 569 (q，3H)，2· 689-2. 636 (m，6H)，3· 806 (m，2H)，4· 151 (b，2H)。3. 权利要求1所述的哌啶化合物的制备方法，其特征在于：以4-哌啶甲醇为起始原 料，通过6步反应合成目标化合物，具体步骤如下： (1) 化合物14-哌啶甲醇进行Boc保护得到化合物2 ; (2) 化合物2通过氯铬酸吡啶鑰还原4-哌啶甲醇中的羟基成酮得到化合物3 ; (3) 化合物3的哌啶酮与丙二酸和乙酸铵作用生成酸氨哌啶得到化合物4 ; (4) 化合物4通过硼烷还原哌啶酸成哌啶醇得到化合物5 ; (5) 化合物5通过甲酸苄酯保护氨基后进行分离提纯得到化合物6 ; (6) 化合物6通过Pd/C除去甲酸苄酯基团得到目标化合物7 ;其中，4. 权利要求3所述哌啶化合物的制备方法中的中间产物化合物5,其特征在于：其结构 式为（II )所示，5. 权利要求3所述哌啶化合物的制备方法中的中间产物化合物6,其特征在于：其结构 式为（III)所示，
【专利摘要】本发明涉及一种哌啶化合物及其制备方法，该化合物为N-BOC-4-(1-氨基-3-羟基丙基)哌啶，以4-哌啶甲醇为起始原料，通过6步反应合成，是制备激酶抑制剂的重要中间体，在制备预防和治疗糖尿病的药物中具有广泛的应用前景；其制备方法原料便宜易得，合成方法简单，是一种合成哌啶化合物的全新方法，适合规模化工业生产的需要。
【IPC分类】C07D211/26, A61P3/10
【公开号】CN105272905
【申请号】CN201510719003
【发明人】姚庆佳, 李长永, 敖军礼, 俞悦
【申请人】天津市斯芬克司药物研发有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2015年10月29日