哌啶－苯磺酰胺衍生物的制作方法

专利名称：哌啶－苯磺酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有下面通式的化合物及其药学可接受的酸加成盐 其中R1是低级烷基、-(CH2)n-芳基，其是非取代的或者被选自低级烷基、低级烷氧基、-OCF3、卤素、-NR′R″或三氟甲基的一个或两个取代基取代的，或者R1是杂芳基；R2是低级烷基、-(CH2)n-芳基，其是非取代的或者被选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、-NR′R″、羟基的一个或两个取代基取代的或者被杂芳基取代的，或者R2是杂芳基，其是非取代的或者被选自低级烷基或卤素的一个或两个取代基取代的；R3是杂芳基或者是芳基，其是非取代的或者被卤素或低级烷基取代的；R4是氢或羟基；A是-S(O)2-或-C(O)-；X、Y彼此独立地为-CH2-或-O-，条件是X和Y不同时为-O-；R′R″彼此独立地为氢、低级烷基或-C(O)-低级烷基；n为0、1或2。
此外，本发明还包括所有的外消旋混合物、所有相应的对映体和/或光学异构体。
本发明涉及通式I的化合物、包含该化合物的药物组合物以及其在治疗神经病症和神经精神病症中的用途。已经惊人地发现通式I的化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂，它们对甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂具有良好的选择性。
精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，特征在于发作性阳性症状如妄想、幻觉、思维紊乱和精神病及持续阴性症状如感情淡漠、注意力损伤和社会功能退缩以及认知损害(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28325-33，2000)。数十年以来，研究工作一直集中在“多巴胺能机能亢进”假说上，这导致了涉及阻断多巴胺能系统的介入治疗法(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)75-98，2000)。这种药理学方法对阴性症状和认知症状的治疗效果差，而这些阴性症状和认知症状是功能性结果的最好预测指标(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(suppl.28)44-51，1999)。
二十世纪六十年代中期，基于非竞争性NMDA受体拮抗剂如苯环己哌啶(PCP)这样的化合物和相关试剂(氯胺酮)对谷氨酸系统的阻断作用所引起的拟精神病作用，提出了精神分裂症的补充模型。有趣地在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病作用并入了阳性和阴性症状以及认知障碍，因此非常类似患者的精神分裂症(Javitt DC等，Biol.Psychiatry，45668-679，1999)。此外，表达出水平降低的NMDAR1亚单位的转基因小鼠表现出与药理学方法诱导的精神分裂症模型中观察到的那些相似的行为异常，从而支持了降低的NMDA受体活性导致精神分裂状行为的模型(Mohn AR等人，Cell，98427-236，1999)。
谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性在突触可塑性、学习和记忆中起关键性的作用，例如NMDA受体似乎充当用于突触可塑性和记忆形成的阈值控制的等级开关(Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，Nature，36131-39，1993)。过度表达NMDA NR2B亚单位的转基因小鼠显示出增强的突触可塑性以及学习和记忆方面的出众能力(Tang JP等，Natur，401-63-69，1999)。
因此，如果谷氨酸缺乏涉及精神分裂症的病理生理学，那么可以预见增强谷氨酸传递(特别是通过激活NMDA受体)可能产生抗精神病效果也能产生改善认知的效果。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它用作抑制性氨基酸，从而与马钱子碱敏感性甘氨酸受体结合，它还会影响兴奋活性，与谷氨酸一起充当重要的辅助激动剂(co-agonist)用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能。尽管谷氨酸从突触末端以活性依赖的方式释放，但是甘氨酸显然以较恒定的水平存在，并似乎调节/控制着所述受体对谷氨酸的响应。
控制神经递质的突触浓度的最有效的方法之一是影响它们在突触处的再摄取。通过从细胞外间隙移走神经递质的神经递质转运蛋白可以控制它们的细胞外寿命并以此调节突触传递的幅度(Gainetdinov RR等，Trends inPharm.Sci.，23(8)367-373，2002)。
甘氨酸转运蛋白构成神经递质转运蛋白的钠和氯族的一部分，它们通过将甘氨酸再摄取入突触前神经末端和周围微细神经胶质的过程从而在终止突触后甘氨酸能作用和维持低细胞外甘氨酸浓度方面起重要作用。
已经从哺乳动物脑克隆了两种不同的甘氨酸转运蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，这产生了两种具有约50％氨基酸序列同质性的转运蛋白。GlyT-1呈现源于备选剪接和备选启动子使用的四同种型(1a、1b、1c和1d)。这些同种型中只有两种已经在啮齿动物脑中找到(GlyT-la和GlyT-lb)。GlyT-2也具有某种程度的异质性。已经在啮齿动物脑中鉴定了两种GlyT-2亚型(2a和2b)。已知GlyT-1位于CNS和外周组织中，而GlyT-2特别地存在于CNS中。GlyT-1主要分布于神经胶质中，不仅可见于马钱子碱敏感性受体的相应区域，而且在这些区域之外其中假设GlyT-1与调节NMDA受体功能有关的区域(Lopez-Corcuera B等，Mol.Mem.Biol.，1813-20，2001)。因此，通过抑制GlyT-1转运蛋白来升高突触NMDA受体局部微环境中的甘氨酸浓度可以作为增强NMDA受体活性的一种策略(Bergereon R.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9515730-15734，1998)。
甘氨酸转运蛋白抑制剂适用于治疗神经疾病和神经精神疾病。所涉及的大部分疾病状态包括精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)、精神情绪病如严重的抑郁症、与例如急性躁狂症或抑郁症的精神病相关的情绪病、与躁郁症有关的情绪病以及与精神分裂症有关的情绪病(Pralong ET等，Prog.Neurobiol，67173-202，2002)、孤独症(Carlsson ML，J.Neural.Trans.，105525-535，1998)、认知障碍例如痴呆(包括年龄相关的痴呆和阿尔茨海默氏型老年性痴呆)、哺乳动物包括人类在内的记忆障碍、注意缺陷障碍和疼痛(ArmerRE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)。
因此，通过GlyT-1抑制来增加NMDA受体的激活可引导人们发现治疗精神病、精神分裂症、痴呆和其中认知过程受损的其它疾病如注意缺陷障碍或阿尔茨海默氏病的试剂。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物和其药学可接受盐在制备通过Glyt-1抑制来治疗与NMDA受体激活相关的疾病的药物中的用途、它们的制备方法、基于本发明化合物的药物及其制备方法以及式I化合物在控制或预防例如精神病、记忆和学习障碍、精神分裂症、痴呆等疾病和其中认知过程受损的其它疾病如注意缺陷障碍或阿尔茨海默氏病中的用途。
使用本发明化合物的优选适应症是精神分裂症、认知损害和阿尔茨海默氏病。
如本文所使用的，术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基部分具有以上所述的定义并通过氧原子连接的基团。
术语“芳基”表示含有一个或多个稠环的单价环芳基，其中至少一个环本质上是芳族的，例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”表示5元或6元的单价杂环芳基，其中杂原子选自N、O或S，例如硫代苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、哌啶基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、苯并[1.3]二氧杂环戊烯基、苯并{b}硫代苯基或苯并三唑基。
术语“药学可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸和有机酸例如为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、延胡索酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸等。
优选的是式IA的化合物及其药学可接受的酸加成盐 其中R1是低级烷基、苄基或者是苯基，其是非取代的或者被选自低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基的一个或两个取代基取代的；R2是低级烷基、苄基、硫代苯基或者是苯基，其是非取代的或者被选自低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基、硝基、氨基、羟基或-NHC(O)-低级烷基的一个或两个取代基取代的；R3是吡啶-3-基、吡啶-4-基或者是苯基，其是非取代的或者被卤素或低级烷基取代的；R4是氢或羟基；A是-S(O)2-或-C(O)-；X、Y彼此独立地为-CH2-或-O-，条件是X和Y不同时为-O-。
本申请特别优选的化合物是那些其中X和Y均为-CH2-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基、R4是氢的式I化合物，例如下列化合物(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，
(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-4-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺或(+)-4-甲氧基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺。
另外优选的是其中X和Y均为-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是氢的化合物，例如以下化合物(+/-)-3-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，(+/-)-4-氟-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺或(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺。
另一类优选的化合物是那些其中X和Y均为-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是羟基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，(+/-)-4-氟-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺或(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-N-对-甲苯基-苯甲酰胺。
另外优选的是其中X和Y均为-CH2-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基或被氯、氟或甲基取代的苯基、R4是羟基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-{顺式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-{顺式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-邻-甲苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-{顺式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺，(+/-)-N-{顺式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺或(+/-)-N-[反式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺。
另外优选的是其中X和Y均为-CH2-、A是-S(O)2-、R3是吡啶-3-基或吡啶-4-基、R4是羟基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-3-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-4-基-环己基)-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-3-基-环己基)-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，
(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-4-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-4-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺或，(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-3-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺。
另外优选的是其中X是-CH2-、Y是-O-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基、R4是羟基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(4-羟基-4-苯基-四氢-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，另外优选的是其中X是-CH2-、Y是-O-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是羟基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(4-羟基-4-苯基-四氢-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺。
另外优选的是以下化合物其中X和Y均为-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的或被卤素或低级烷基取代的杂芳基，其中X和Y均为-CH2-、A是-C(O)-、R2是非取代的或被选自低级烷基或卤素的一个或两个取代基取代的杂芳基，以及R4是氢。
本发明的式I化合物及其药学可接受盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过以下描述的方法制备，该方法包括a)使下式化合物 与下式化合物R2SO2Cl在碱和/或质子清除剂的存在下反应生成下式化合物
其中X、Y、R1、R2和R3如上文的定义，或者b)使下式化合物 与下式化合物R2COCl在碱和/或质子清除剂的存在下反应生成下式化合物 其中X、Y、R1、R2和R3如上文的定义，或者c)使下式化合物 与下式化合物R3Li反应生成下式化合物
其中A、X、Y、R1、R2和R3如上文的定义，或者d)使下式化合物 与下式化合物 反应生成下式化合物 其中A、X、Y、R1、R2和R3如上文的定义，以及如果希望的话，将获得的化合物转化成为药学可接受的酸加成盐。
式I化合物的制备可以根据变型方法a)至d)以及以下方案1至7制备。
1.其中R4为氢的式I化合物的制备(方案1)本发明化合物可通过与本领域已经建立的方法相似的方法来制备。
方案1 其中R4为氢、A为-S(O)2-基团的式I化合物容易地通过使用本领域已建立的方法通过将相应的仲胺磺酰化而制备，例如在适当的碱或质子清除剂的存在下用磺酰氯处理所述胺(方案1，步骤C)。合适的胺类包括二异丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯等。质子清除剂包括例如1-甲氧基-2-甲基-1-三甲基甲硅氧基丙烯。
其中R4为氢、A为-C(O)-基团的式I化合物容易地通过使用本领域已建立的方法将相应的仲胺酰化而制备，例如在适当的碱或质子清除剂的存在下用酰基氯处理所述胺(方案1，步骤D)。合适的胺类包括二异丙基乙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺等。质子清除剂包括例如1-甲氧基-2-甲基-1-三甲基甲硅氧基丙烯。
所述前体仲胺通过对酮的还原胺化作用，通过于60℃下在乙醇中在化学计量量的四异丙醇钛存在下使所述胺与相应的哌啶酮反应，然后在室温下与硼氢化钠或氰基硼氢钠反应(方案1，步骤B)而制备，或者通过在酸如乙酸和三乙酰氧基硼氢钠的存在下使所述胺与相应的哌啶酮反应来制备。还可以使用本领域已经建立的其它还原胺化方法。
所述前体酮通过以1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷对相应的环烷酮类进行还原胺化作用，然后如方案1步骤A中所示通过在酸性条件下水解所述缩醛而制备。钛促进的或酸催化的还原胺化作用均可以应用。只能获得顺式排列。所述缩醛的脱保护作用例如通过用浓盐酸在二噁烷中于所述混合物的回流温度下进行处理而实现。
本发明的化合物还可以通过上面提及的途径中的一种使用平行溶液相合成(parallel solution phase synthesis)的方法和技术来制备。
2.其中R4为羟基的式I化合物的制备(方案2-6)方案2 其中R4为羟基和A为-S(O)2-或-C(O)-的式I化合物可根据本领域已经建立的方法通过使N-[1-(2-氧代-环烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺酰胺或N-[1-(2-氧代-环烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基酰胺于-78℃下在THF中与芳基锂试剂R3-Li反应而制备(方案2，步骤F)，芳基锂试剂可以通过市售获得或者从相应的芳基卤化物得到。使用这个实验方案只能获得顺式排列。
方案3 前体N-[1-(2-氧代-环烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺酰胺通过使用本领域中已经建立的很多方法中的一种将N-[1-(2-羟基-环烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺酰胺氧化而获得，例如于室温下在三乙胺和二甲亚砜的存在下以吡啶-三氧化硫复合物进行氧化。相同的方法也适用于合成N-[1-(2-氧代-环烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基酰胺(方案3，步骤E)。
所述前体环仲醇可通过适当官能化的胺与环氧化物的反应而制备(方案3，步骤D)，例如通过于所述溶剂的回流温度下在乙醇中将所述胺与所述环氧化物混合。
适当官能化的胺可通过将N-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮或N-苄基-4-哌啶酮与胺R1NH2反应(方案3，步骤A)，然后经磺酰化作用或酰化作用而制备，如上所述(方案3，步骤B)。所述保护基团然后根据本领域中已经建立的方法通过酸性水解作用或氢化作用断开(方案3，步骤C)。
方案4
作为选择，可应用第二种合成途径来合成N-[1-(2-氧代-环烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺酰胺或N-[1-(2-氧代-环烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基酰胺，如方案4中所示。在四异丙醇钛和氰基硼氢钠的存在下用胺R1NH2处理1-(2-羟基-环己基)-哌啶-4-酮(方案4，步骤B)。以吡啶-三氧化硫复合物将所得的2-(4-芳基氨基-哌啶-1-基)-环己醇氧化生成相应的2-(4-芳基氨基-哌啶-1-基)-环己酮(方案4，步骤C)。如上所述将该化合物在仲胺处磺酰化或酰化，得到N-[1-(2-氧代-环烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺酰胺或N-[1-(2-氧代-环烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基酰胺(方案4，步骤D)。
1-(2-羟基-环己基)-哌啶-4-酮通过使1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷与环己烯氧化物反应，然后通过在酸性条件下水解所述缩醛而制备，如方案4步骤A中所示。
方案5 适当官能化的哌啶类，如方案3中所示，也可以与1-芳基-环己烯化氧反应，如方案5中所示，以提供其环烷烃环上的取代基排列呈反式的本发明化合物。
方案6 此外，适当官能化的哌啶类，如方案3中所示，也可以通过与(+/-)-3，7-二氧杂-双环[4.1.0]庚烷(根据Tchelitcheff P.；C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.；224；1947；1722中所述的方法制备)反应(方案6，步骤A)，并将所得的醇氧化成相应的酮，如上文所述(方案6，步骤B)。所述酮与芳基锂试剂的反应(与方案2，步骤F相似)得到其中X或Y是-O-的本发明化合物。
3.其中R2-R4、X和Y具有以上所述的含义并且R1为杂芳基的式I化合物的制备其中R1为杂芳环、A＝CO的式I化合物也可以通过在非质子强碱如2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(BEMP)的存在下以合适的酰基氯使相应的杂芳族胺进行酰化而制备。为了有助于纯化所述反应混合物，还可以使用结合固体相的非质子碱，如结合聚苯乙烯的BEMP。其中R1为杂芳环、特别是吖嗪环的本发明的杂芳族仲胺可通过使相应的伯胺与杂芳基卤化物、优选杂芳基碘化物或溴化物在碱或催化量的合适的钯配合物存在下进行反应而制备。所述前体伯胺可通过使相应的4-哌啶酮与NH3源进行还原胺化而制备，例如通过在Pd(0)存在下与甲酸铵反应，或通过本领域已知的其它方法(方案7)。
方案7 向式I化合物的盐的转化可通过用至少化学计量量的合适的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、以及有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等处理来完成。通常地，将所述游离碱溶解于如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等的惰性有机溶剂中，并加入在类似溶剂中的所述酸。将所述温度保持在0℃至50℃之间。所得的盐自发地沉淀或者可以通过极性稍小的溶剂使其从溶液中析出。
式I的碱性化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计量当量的合适的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理而转化成相应的游离碱。
式I化合物及其药学可用的加成盐的药理学性质颇具价值。特别地已发现本发明化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂。
根据下文中给出的试验对这些化合物进行了研究。
溶液和材料DMEM完全培养基DMEM(Gibco Life-technologies)，高葡萄糖，胎牛血清(FBS)5％，(Gibco life technologies)，青霉素/链霉素1％(Gibco lifetechnologies)，遗传霉素1mg/ml(Gibco life technologies)，脯氨酸19.8mg/0.5L培养基(Sigma)。
摄取缓冲液(UB)150mM NaCl，10mM Hepes-Tris，pH7.4，1mMCaCl2，2.5mM KCl，2.5mM MgSO4，10mM(+)D-葡萄糖。
稳定转染hGlyTlb cDNA的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，克隆A467-47。
甘氨酸摄取抑制评价(hGlyT-lb)第一天，将转染了hGlyT-lb cDNA(克隆A467-47)的哺乳动物细胞(CHO)在完全DMEM培养基中以50,000细胞/孔的密度覆盖于96-孔培养盘中。第二天，抽吸该培养基，用摄取缓冲液(UB)洗涤所述细胞两次。然后将细胞在22℃下以(i)无潜在的竞争剂，(ii)10mM非放射性甘氨酸，或(iii)一定浓度的潜在抑制剂培养30分钟。使用一系列浓度的潜在抑制剂以获得数据用于计算产生50％效应时的抑制剂浓度(即IC50，抑制50％甘氨酸摄取时竞争试剂的浓度)。然后立即加入含有60nM(11-16Ci/mmol)[3H]-甘氨酸和25μM非放射性甘氨酸的溶液。然后将所述细胞在22-24℃、轻轻摇动下培养30分钟，之后通过抽吸所述混合物使得反应停止，用冰冷的UB洗涤(三次)。用闪烁液将所述细胞溶解，摇动3小时，用闪烁计数仪计算所述细胞中的放射性。
所述优选的化合物对GlyT-1的IC50(μM)在0.015-0.100范围内，如下表所示
式I化合物及式I化合物的药学可接受盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。所述药物制剂可以以口服途径施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。然而，也可以通过直肠途径施用，例如以栓剂的形式，或者可以通过非肠道途径施用，例如以注射溶液的形式。
为了制备所述药物制剂，式I化合物可以与药学惰性的无机或有机载体一起加工。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等例如用于片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适合于软明胶胶囊的载体例如为植物油、蜡、脂肪、半固体多元醇和液体多元醇等。然而，根据活性物质的特性，通常在软明胶胶囊的情况下不需要载体。适合于制备溶液剂和糖浆的载体例如为水、多元醇、甘油、植物油等。适合于栓剂的载体例如为天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体多元醇或液体多元醇等。
此外，所述药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增味剂、改变渗透压用的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它具有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其药学可接受盐和治疗惰性载体的药物与它们的制备方法一样也是本发明的主体，所述制备方法包括将一种或多种式I化合物和/或其药学上可接受的酸加成盐以及如果需要的一种或多种其它具有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑制剂的施用形式。
根据本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统病症在内的那些，例如治疗或预防精神分裂症、认知损害和阿尔茨海默氏病。
剂量的范围可以很广，当然必须根据每一具体情况下的个体需要来调整。在口服给药下，成人剂量可以从每日约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的其药学可接受盐。日剂量可以作为单剂量形式或以多个分剂量形式施用，另外如果发现需要的话，可以超出所述上限。
片剂配方(湿制粒法)项目成分mg/片5mg25mg 100mg 500mg1 式I化合物5 25 100 5002 无水乳糖DTG 12510530 1503 Sta-Rx 6 6 6 304 微晶纤维素 30 30 30 1505 硬脂酸镁 1 1 1 1总计 167167167 831制备方法1.混合项目1、2、3和4并以纯化水制粒。
2.在50℃下干燥所述颗粒。
3.将所述颗粒通过适当的碾磨设备。
4.加入项目5，混合3分钟；在适当的压片机上压片。
胶囊配方项目成分mg/胶囊5mg 25mg 100mg 500mg1 式I化合物 5 25 100 5002 含水乳糖 159 123148 ---3 玉米淀粉 2535 40 704 滑石 1015 10 255 硬脂酸镁 1 2 2 5总计 200 200300 600制备方法1.将项目1、2和3在适当的混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5，混合3分钟。
3.填充入适当的胶囊中。
实施例1(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物根据方案1中所示的方法制备。
(A)(+/-)-顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-酮的制备。向2-苯基-环己酮(46.0g，264mmol)和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷(31.5g，220mmol)在甲苯(380ml)中的溶液中加入对-甲苯磺酸一水合物(4.18g，22.0mmol)，将该混合物在装有Dean-Stark接受管的设备中加热至回流24小时。然后使得所述反应混合物蒸发浓缩，将所得的粗烯胺溶于1，2-二氯乙烷(900ml)和乙酸(8.00ml)中。向该溶液中逐份加入三乙酰氧基硼氢钠(69.0g，308mmol)。共反应2.5小时后，用2N NaOH(250ml)处理该反应混合物并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机相、以硫酸镁干燥、过滤、蒸发浓缩。在硅胶短柱(10∶1)上纯化所述粗产物，洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯10∶1然后正庚烷/乙酸乙酯9∶1最后乙酸乙酯，得到(+/-)-8-(顺式-2-苯基-环己基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷(44.8g，68％)，黄色油状物，MS(ISP)m/e＝302.4(M+H+)。
将(+/-)-8-(顺式-2-苯基-环己基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷(44.8g)在MeOH(100ml)和6N HCl(445ml)中的溶液加热至回流16小时。然后采用固体碳酸钠使该反应混合物呈碱性，用二氯甲烷萃取、以硫酸钠干燥、过滤并蒸发浓缩。粗产物通过快速色谱法在硅胶上以正庚烷为洗脱剂纯化。得到(+/-)-1-(顺式-2-苯基-环己基)-哌啶-4-酮(28.8g，75％)，粘稠黄色油状物，MS(ISP)m/e＝258.3(M+H+)。
(B)还原胺化成(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺。用Ti(OiPr)4(1.10g，1.15ml，3.88mmol)处理(+/-)-顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-酮(0.500g，1.94mmol)和苯胺(0.360g，3.88mmol)在工业乙醇(3ml)中的溶液。将所得溶液加热至60℃并搅拌2.5小时。当冷却至室温后，加入氰基硼氢钠(0.244g，3.88mmol)，将该混合物在室温下搅拌3小时。用二氯甲烷(40ml)稀释该反应混合物，在剧烈搅拌下用NaOH 5N(2ml)和硫酸钠(3.0g)进行处理。15分钟后，白色固体从澄清溶液中分离出来，将其过滤并蒸发浓缩以得到粗制油状物。通过快速色谱法(20-70％乙醚在二氯甲烷中的溶液)纯化。得到标题中的胺(0.460g，70％)，潮解性白色固体，MS(ISP)m/e＝335.2(M+H+)。
(C)磺酰化成(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺。用3，4-二氯-苯磺酰氯(0.131mg，0.530mmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液处理(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺(0.105mg，0.310mmol)在干燥吡啶(1.5ml)和二氯甲烷(1.0ml)中的溶液，并在室温下搅拌24小时。然后用二氯甲烷稀释该混合物并用水和氢氧化钠1N(1.0ml)使其淬灭。分离所述相，用二氯甲烷萃取水相两次。用无水硫酸钠干燥合并的有机相，然后浓缩得到粗制残留物。通过快速色谱法在硅胶上以10-30％乙酸乙酯在庚烷中的溶液为洗脱剂纯化该残留物。得到本实施例的标题化合物(0.158g，92％)，灰白色固体，MS(ISP)m/e＝543.3和545.3(M+H+)。
实施例2(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺本实施例中的化合物的制备方法的步骤(A)至(B)如实施例1中所述，步骤(C)由下面的过程代替(C)酰化成(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺。用3，4-二氯苯甲酰氯(16mg，0.075mmol)在干燥的四氢呋喃(0.37ml)中的溶液处理(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺(0.017g，0.050mmol)、二甲基氨基吡啶(0.012g，0.010mmol)和1-甲氧基-2-甲基-1-三甲基甲硅氧基丙稀(0.020ml，0.10mmol)在干燥的四氢呋喃(0.5ml)中的溶液。将该混合物在Büchi Syncore振荡器上摇动20小时，之后用水(0.15ml)使其淬灭。然后将该反应混合物直接注入预备的HPLC柱(YMCODS-AQ；50×20mm；5μm；流速30ml/min；运行时间5min；梯度20-80％乙腈水溶液；检测光散射)。得到标题化合物(7.0mg，28％)，白色固体，MS(ISP)m/e＝507.30(M+H+)。
实施例3(+/-)-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝535.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)中使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲氧基-苯磺酰氯反应。
实施例4(+/-)-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-异丁酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝405.6(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-丙酰氯反应。
实施例5(+/-)-3-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝499.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3-甲氧基苯甲酰氯反应。
实施例6(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-乙酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝483.5(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-苯基乙酰氯反应。
实施例7(+/-)-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝439.5(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与苯甲酰氯反应。
实施例8(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝469.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与苯甲酰氯反应。
实施例9(+/-)-N-苄基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝453.6(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苄胺，得到(+/-)-苄基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与苯甲酰氯反应。
实施例10(+/-)-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝475.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与苯磺酰氯反应。
实施例11(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝505.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲氧基-苯磺酰氯反应。
实施例12(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝505.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与苯磺酰氯反应。
实施例13(+/-)-N-苄基-4-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝519.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苄胺，得到(+/-)-苄基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲氧基-苯磺酰氯反应。
实施例14(+/-)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝453.6(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与苯甲酰氯反应。
实施例15(+/-)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝467.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯甲酰氯反应。
实施例16(+/-)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝521.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与3-三氟甲基-苯甲酰氯反应。
实施例17(+/-)-3-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝483.5(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与3-甲氧基-苯甲酰氯反应。
实施例18(+/-)-4-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝467.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲基-苯甲酰氯反应。
实施例19(+/-)-4-氯-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝487.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氯-苯甲酰氯反应。
实施例20(+/-)-4-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝483.6(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲氧基-苯甲酰氯反应。
实施例21(+/-)-3，4-二氯-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝521.4，523.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与3，4-二氯-苯甲酰氯反应。
实施例22(+/-)-4-氟-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝471.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氯-苯甲酰氯反应。
实施例23(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝469.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与苯甲酰氯反应。
实施例24(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝483.5(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯甲酰氯反应。
实施例25(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝537.5(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3-三氟甲基-苯甲酰氯反应。
实施例26(+/-)-3-甲氧基-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝499.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3-甲氧基-苯甲酰氯反应。
实施例27(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝483.60(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲基-苯甲酰氯反应。
实施例28(+/-)-4-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝503.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氯-苯甲酰氯反应。
实施例29(+/-)-3，4-二氯-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝537.4，539.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3，4-二氯-苯甲酰氯反应。
实施例30(+/-)-4-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝487.40(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氟-苯甲酰氯反应。
实施例31(+/-)-噻吩-2-羧酸(4-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝475.40(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-噻吩羰基氯反应。
实施例32(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝473.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与苯甲酰氯反应。
实施例33(+/-)-N-(4-氯-苯基)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝487.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯甲酰氯反应。
实施例34(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝541.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3-三氟甲基-苯甲酰氯反应。
实施例35(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝503.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3-甲氧基-苯甲酰氯反应。
实施例36(+/-)-4-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝507.5，509.5(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氯-苯甲酰氯反应。
实施例37(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲氧基-苯甲酰氯反应。
实施例38(+/-)-3，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝507.5，509.5(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3，4-二氯-苯甲酰氯反应。
实施例39(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-氟-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝491.30(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氟-苯甲酰氯反应。
实施例40(+/-)-噻吩-2-羧酸(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝479.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-噻吩羰基氯反应。
实施例41(+/-)-3-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝519.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与3-甲氧基-苯磺酰氯反应。
实施例42(+/-)-4-氯-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氯-苯磺酰氯反应。
实施例43(+/-)-3，4-二氯-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝557.3，559.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与3，4-二氯-苯磺酰氯反应。
实施例44(+/-)-3，4-二氯-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝573.3，575.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3，4-二氯-苯磺酰氯反应。
实施例45(+/-)-4-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝543.3，545.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氯-苯磺酰氯反应。
实施例46(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝539.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲氧基-苯磺酰氯反应。
实施例47(+/-)-噻吩-2-磺酸[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝495.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与2-硫代苯基磺酰氯反应。
实施例48(+/-)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝489.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与苯磺酰氯反应。
实施例49(+/-)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例50(+/-)-4-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例51(+/-)-N-(4-氯-苯基)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例52(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝539.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3-甲氧基-苯磺酰氯反应。
实施例53(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例54(+/-)-3，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝577.1，579.1(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3，4-二氯-苯磺酰氯反应。
实施例55(+/-)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-3-三氟甲基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝557.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与3-三氟甲基-苯磺酰氯反应。
实施例56(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝505.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与苯磺酰氯反应。
实施例57(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝519.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例58(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝519.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例59(+/-)-4-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝539.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氯-苯磺酰氯反应。
实施例60(+/-)-N-(3，4-二氯-苯基)-4-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝573.3，575.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3，4-二氯-苯胺，得到(+/-)-(3，4-二氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲氧基-苯磺酰氯反应。
实施例61(+/-)-4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝539.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氯-苯磺酰氯反应。
实施例62(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝519.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例63(+/-)-3，4-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝573.3，575.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3，4-二氯-苯磺酰氯反应。
实施例64(+/-)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氟-苯磺酰氯反应。
实施例65(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝519.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例66(+/-)-4-氯-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝527.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氯-苯磺酰氯反应。
实施例67(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝507.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例68(+/-)-3，4-二氯-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝561.4，563.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3，4-二氯-苯磺酰氯反应。
实施例69(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲氧基-苯磺酰氯反应。
实施例70(+/-)-4-氟-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝511.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氟-苯磺酰氯反应。
实施例71(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝493.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与苯磺酰氯反应。
实施例72(+/-)-N-(4-氟-苯基)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝507.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例73(+/-)-4-氯-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝577.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氯-苯磺酰氯反应。
实施例74(+/-)-4-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝557.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例75(+/-)-4-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝573.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲氧基-苯磺酰氯反应。
实施例76(+/-)-4-氟-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝561.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氟-苯磺酰氯反应。
实施例77(+/-)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝543.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，该化合物在步骤(C)中与苯磺酰氯反应。
实施例78(+/-)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝557.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例79(+/-)-4-氯-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-邻-甲苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用邻-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-邻-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氯-苯磺酰氯反应。
实施例80(+/-)-4-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-邻-甲苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用邻-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-邻-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例81(+/-)-3，4-二氯-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-邻-甲苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝557.4，559.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用邻-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-邻-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与3，4-二氯-苯磺酰氯反应。
实施例82(+/-)-4-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-邻-甲苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝519.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用邻-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-邻-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲氧基-苯磺酰氯反应。
实施例83(+/-)-4-氟-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-邻-甲苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝507.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用邻-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-邻-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氟-苯磺酰氯反应。
实施例84(+/-)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-邻-甲苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝489.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用邻-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-邻-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与苯磺酰氯反应。
实施例85(+/-)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-邻-甲苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用邻-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-邻-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例86(+/-)-4-氯-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝509.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氯-苯磺酰氯反应。
实施例87(+/-)-4-甲基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝489.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例88(+/-)-4-氟-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝493.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氟-苯磺酰氯反应。
实施例89(+/-)-2-甲基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝489.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例90(+/-)-N-苄基-4-氯-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苄胺，得到(+/-)-苄基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氯-苯磺酰氯反应。
实施例91(+/-)-N-苄基-4-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苄胺，得到(+/-)-苄基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例92(+/-)-N-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝557.4，559.4(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3，4-二氯-苯胺，得到(+/-)-(3，4-二氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯磺酰氯反应。
实施例93(+/-)-4-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝577.2，579.2(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3，4-二氯-苯胺，得到(+/-)-(3，4-二氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氯-苯磺酰氯反应。
实施例94(+/-)-4-硝基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝520.3(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-硝基-苯磺酰氯反应。
实施例95(+/-)-4-氨基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝490.3(M+H+)根据以下方法通过将(+/-)-4-硝基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺氢化而制备。
将(+/-)-4-硝基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺(0.05g，0.096mmol)悬浮于异丙醇(3ml)中，用氩气净化该混合物。将在木炭上的氢氧化钯加至所述悬浮液中，然后置于氢气氛中并于室温下搅拌20小时。然后滤出所述催化剂，蒸发所述溶剂，留下白色泡沫状固体的标题化合物(0.039g，82％)。
实施例96(+)-4-甲氧基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝505.5(M+H+)通过在手性分离色谱柱[Chiralpak AD，溶液乙醇(2ml)/庚烷(3ml)，洗脱5％异丙醇的庚烷溶液，流量35ml/min，波长245nm，停留时间26.73min]上对(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺进行色谱分离而获得。
实施例97(-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝505.5(M+H+)通过在手性色谱分离柱[Chiralpak AD，溶液乙醇(2ml)/庚烷(3ml)，洗脱5％异丙醇的庚烷溶液，流量35ml/min，波长245nm，停留时间32.5min]上(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺进行色谱分离而获得。
实施例98(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺标题化合物根据方案2和3中所示的方法制备。
(A)还原胺化成4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。向1-Boc-4-哌啶酮(10.0g，50.0mmol)在1，2-二氯乙烷(100ml)中的溶液中加入4-氟苯胺(5.60g，50.0mmol)、乙酸(6.20ml，103mmol)和三乙酰氧基硼氢钠(16.8g，75.3mmol)。在室温下搅拌18小时后，用氢氧化钠1N(200ml)使得所述反应混合物淬灭。用二氯甲烷萃取水相，用无水硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空下浓缩。将残留物溶解在乙醚中以提供沉淀物。过滤得到4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(11.1g，75％)，灰白色固体，MS(ISP)m/e＝295.3(M+H+)。
(B)酰化成4-[(4-氟-苯基)-(3-甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。向4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.0g，17mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入三乙胺(5.9ml，42mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.21g，1.7mmol)和3-甲氧基苯甲酰氯(3.5g，20mmol)。在室温下搅拌20小时后，用饱和碳酸氢钠(50ml)使得所述反应混合物淬灭。用二氯甲烷萃取水相，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。将残留物溶解在乙醚中以提供沉淀物。过滤得到4-[(4-氟-苯基)-(3-甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(6.2g，84％)，白色固体，MS(ISP)m/e＝429.3(M+H+)。
(C)脱保护生成N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺。向4-[(4-氟-苯基)-(3-甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(6.0g，14mmol)在二氯甲烷(60ml)中的0℃溶液中加入三氟乙酸(11ml，141mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，在真空下浓缩所述反应混合物。将残留物溶解在二氯甲烷和氢氧化钠(1N)中。用二氯甲烷萃取水相，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。将残留物溶解在乙醚中以提供沉淀物。过滤得到N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(4.2g，90％)，淡黄色固体，MS(ISP)m/e＝329.3(M+H+)。
(D)(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[反式-1-(2-羟基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的制备。向N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(3.0g，9.1mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入环己烯化氧(0.90ml，9.1mmol)。将所述反应混合物回流44小时，然后冷却至室温并使其浓缩。将残留物在乙醚中沸腾1小时，然后冷却至室温以提供沉淀物。过滤得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[反式-1-(2-羟基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(3.5g，90％)，淡黄色固体，MS(ISP)m/e＝427.3(M+H+)。
(E)氧化成(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺。向(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[反式-1-(2-羟基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(1.0g，2.3mmol)在二氯甲烷(6.0ml)和二甲亚砜(6.0ml)中的溶液中加入三乙胺(1.6ml，12mmol)。将所述反应混合物冷却至0℃，逐滴加入三氧化硫-吡啶复合物(1.1g，7.0mmol)在二甲亚砜中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将所述反应混合物倒入水和二氯甲烷中。用二氯甲烷萃取水相，用无水硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空下浓缩。通过色谱法在硅胶上(CH2Cl2-MeOH 97∶3)分离所述残留物以得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(0.82g，83％)，白色固体，MS(ISP)m/e＝425.3(M+H+)。
(F)(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的制备。向(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(0.13g，0.30mmol)在四氢呋喃(2.5ml)中的-78℃溶液中加入苯基锂(在环己烷/乙醚中的1.7M溶液，0.18ml，0.30mmol)。在-78℃下搅拌40分钟后，用饱和氯化铵(5ml)使得所述反应混合物淬灭，用乙酸乙酯萃取水相。用无水硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空下浓缩。通过色谱法在硅胶上(CH2Cl2/MeOH 99∶1)分离所述残留物以得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(0.050g，34％)，白色泡沫，MS(ISP)m/e＝503.4(M+H+)。
实施例99(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物根据方案2和4中所示的方法制备。
(A)(+/-)-反式-1-(2-羟基-环己基)-哌啶-4-酮的制备。向1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(14.7g，100mmol)在乙醇(75ml)中的溶液中加入环己烯化氧(10.0g，100mmol)。将所述反应混合物回流40小时，然后冷却至室温并浓缩。通过色谱法在硅胶上(己烷/乙酸乙酯4∶1)分离残留物以得到(+/-)-反式-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)-环己醇(22.1g，91％)，白色固体，MS(ISP)m/e＝241.2(M+)用5N氯化氢(10ml)处理(+/-)-反式-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)-环己醇(1.50g，6.25mmol)在二噁烷(45ml)中的溶液。将所述混合物加热至105℃并搅拌4小时。当冷却至室温后，向该混合物中加入水(9ml)，然后通过缓缓加入5N氢氧化钠使其碱化至pH14。用乙酸乙酯萃取该混合物三次，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留油状物，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到(+/-)-反式-1-(2-羟基-环己基)-哌啶-4-酮(0.830g，68％)，白色固体，MS(ISP)m/e＝198.3(M+H+)。
(B)还原胺化成(+/-)-反式-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-环己醇。用苯胺(0.32g，3.4mmol)和四异丙醇钛(1.2g，4.1mmol)处理(+/-)-反式-1-(2-羟基-环己基)-哌啶-4-酮(0.68，3.4mmol)在乙醇(4ml)中的溶液。将所述混合物加热至38℃并搅拌15小时。当通过冰/水浴冷却至0℃后，逐份加入硼氢化钠(0.19g，5.1mmol)，立即剧烈地生成氢气。用乙醇(4ml)稀释残留的浆料并在室温下搅拌3小时。用乙醇进一步稀释该反应，用1N氢氧化钠使其淬灭。分离两相，用二氯甲烷萃取水相。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物并浓缩。通过快速色谱法在硅胶柱上纯化残留物并用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到(+/-)-反式-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-环己醇(0.50g，53％)，白色固体，MS(ISP)m/e＝275.4(M+H+)。
(C)氧化成(+/-)-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-环己酮。用三乙胺(0.41g，4.1mmol)处理(+/-)-反式-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-环己醇(0.22g，0.81mmol)在干燥的二甲亚砜(4.8ml)中的溶液。将已在真空泵中干燥一夜的吡啶-三氧化硫复合物(0.39g，2.4mmol)在干燥的二甲亚砜(1.9ml)中的溶液于三分钟内逐滴加入所述混合物中。在室温下搅拌该溶液1小时，然后用水(50ml)使其淬灭。用乙酸乙酯萃取该混合物四次(4×20ml)。用水洗涤合并的有机相二次(2×20ml)，然后用无水硫酸钠干燥，并浓缩得到无色油状物。通过色谱法在硅胶上实现纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到(+/-)-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-环己酮(0.12g，53％)，灰白色固体，MS(ISP)m/e＝273.4(M+H+)。
(D)磺酰化成(+/-)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺。用4-甲氧基-苯磺酰氯将(+/-)-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-环己酮酰化，如实施例1步骤(C)所示。得到(+/-)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺，MS(ISP)m/e 443.5(M+H+)，白色泡沫状固体。
(F)(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺的制备。将溴苯(0.16g，1.0mmol)在干燥的四氢呋喃(2.1ml)中的溶液冷却至-70℃，滴加丁基锂1.6M在己烷(0.65ml，1.0mmol)中的溶液。在-70℃下搅拌所得的溶液1小时，然后用(+/-)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺(0.12mg，0.26mmol)在干燥的四氢呋喃(2.1ml)中的溶液进行处理。将所述反应混合物在-70℃下搅拌1小时，然后缓慢加热至室温并搅拌10分钟。当冷却至-78℃后，用20％氯化铵(3.4ml)使反应淬灭。分离两相，用乙酸乙酯萃取水相两次。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，MS(ISP)m/e 521.5(M+H+)，白色泡沫状固体(0.093g，69％)。
实施例100(+)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝521.5(M+H+)通过在手性色谱分离柱[Chiralpak AD，溶液乙醇(2ml)/庚烷(3ml)，洗脱10％乙醇的庚烷溶液，流量35ml/min，波长245nm，停留时间29.64min]上对(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺进行色谱分离而获得。
实施例101(-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝521.5(M+H+)通过在手性色谱分离柱[Chiralpak AD，溶液乙醇(2ml)/庚烷(3ml)，洗脱10％乙醇的庚烷溶液，流量35ml/min，波长245nm，停留时间39.56min]上对(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺进行色谱分离而获得。
实施例102(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝555.3(M+H+)以实施例99步骤(A)至(F)的方法制备。步骤(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-反式-2-[4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-环己醇，其在步骤(C)中被氧化成(+/-)-2-[4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基)-环己酮。然后该化合物在步骤(D)中与4-甲氧基-苯磺酰氯反应得到(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺。最后的步骤(F)使用溴苯。
实施例103(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-{顺式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝589.3(M+H+)以实施例102步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-溴-氯苯。
实施例104(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-{顺式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝573.3(M+H+)以实施例102步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-溴-氟苯。
实施例105(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-3-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝556.3(M+H+)以实施例102步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用3-溴-吡啶。
实施例106(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-邻-甲苯基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝569.4(M+H+)以实施例102步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用2-溴-甲苯。
实施例107(+/-)-N-{顺式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝555.3(M+H+)以实施例99步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-溴-氯苯。
实施例108(+/-)-N-{顺式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝539.4(M+H+)以实施例99步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-溴-氟苯。
实施例109(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-4-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝522.4(M+H+)以实施例99步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-溴-吡啶。
实施例110(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-3-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝522.4(M+H+)以实施例99步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用3-溴-吡啶。
实施例111(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-邻-甲苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝535.4(M+H+)以实施例99步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用2-溴-甲苯。
实施例112(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝539.4(M+H+)以实施例99步骤(A)至(F)的方法制备。步骤(B)中使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-反式-2-[4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-基]-环己醇，其在步骤(C)中被氧化成(+/-)-2-[4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-基]-环己酮。然后该化合物在步骤(D)中与4-甲氧基-苯磺酰氯反应得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺。最后的步骤(F)使用溴苯。
实施例113(+/-)-N-{顺式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝573.3(M+H+)以实施例112步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-溴-氯苯。
实施例114(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-{顺式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝557.3(M+H+)以实施例112步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-溴-氟苯。
实施例115(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-4-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝540.4(M+H+)以实施例112步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-溴-吡啶。
实施例116(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-3-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝540.4(M+H+)以实施例112步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用3-溴-吡啶。
实施例117(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝589.4(M+H+)以实施例99步骤(A)至(F)的方法制备。步骤(B)使用4-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-反式-2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-环己醇，其在步骤(C)中被氧化成(+/-)-2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-环己酮。然后该化合物在步骤(D)中与4-甲氧基-苯磺酰氯反应得到(+/-)-N-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺。最后的步骤(F)使用溴苯。
实施例118(+/-)-N-{顺式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝623.4(M+H+)以实施例117步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-溴-氯苯。
实施例119(+/-)-N-{顺式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝607.3(M+H+)以实施例117步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-溴-氟苯。
实施例120(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-4-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝590.40(M+H+)以实施例117步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-溴-吡啶。
实施例121(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-3-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝590.40(M+H+)以实施例117步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用3-溴-吡啶。
实施例122(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-邻-甲苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝603.4(M+H+)以实施例117步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用2-溴-甲苯。
实施例123(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝551.4(M+H+)以实施例99步骤(A)至(F)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-反式-2-[4-(3-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-环己醇，其在步骤(C)中被氧化成(+/-)-2-[4-(3-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-环己酮。然后该化合物在步骤(D)中与4-甲氧基-苯磺酰氯反应得到(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺。最后的步骤(F)使用溴苯。
实施例124(+/-)-N-{顺式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝585.3(M+H+)以实施例123步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-氯-溴苯。
实施例125(+/-)-N-{顺式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝569.4(M+H+)以实施例123步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-氟-溴苯。
实施例126(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-4-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝552.4(M+H+)以实施例123步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-溴吡啶。
实施例127(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-3-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝552.4(M+H+)以实施例124步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用3-溴吡啶。
实施例128(+/-)-4-氯-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝525.3(M+H+)以实施例99步骤(A)至(F)的方法制备。步骤(D)使用4-氯-苯磺酰氯，得到(+/-)-4-氯-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺。最后的步骤(F)使用溴苯。
实施例129(+/-)-4-氯-N-{顺式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝559.3(M+H+)以实施例128步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-氯-溴苯。
实施例130(+/-)-4-氯-N-{顺式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝543.4(M+H+)以实施例128步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-氟-溴苯。
实施例131(+/-)-4-氯-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-4-基-环己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝526.3(M+H+)以实施例128步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-溴吡啶。
实施例132(+/-)-4-氯-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-3-基-环己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝526.3(M+H+)以实施例128步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用3-溴吡啶。
实施例133(+/-)-4-氯-N-[顺式-1-(2-羟基-2-邻-甲苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝539.4(M+H+)以实施例128步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用2-溴甲苯。
实施例134(+/-)-3，4-二氯-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝559.3(M+H+)以实施例99步骤(A)至(F)的方法制备。步骤(D)使用3，4-二氯-苯磺酰氯，得到(+/-)-3，4-二氯-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺。最后的步骤(F)使用溴苯。
实施例135(+/-)-3，4-二氯-N-{顺式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝593.3(M+H+)以实施例134步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-氯-溴苯。
实施例136(+/-)-3，4-二氯-N-{顺式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝577.3(M+H+)以实施例134步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用4-氟-溴苯。
实施例137(+/-)-3，4-二氯-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-3-基-环己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝560.2(M+H+)以实施例135步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用3-溴吡啶。
实施例138
(+/-)-3，4-二氯-N-[顺式-1-(2-羟基-2-邻-甲苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝573.2(M+H+)以实施例134步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用2-溴甲苯。
实施例139(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝519.4(M+H+)，白色泡沫，以实施例98步骤(A)至(F)的方法制备。步骤(A)使用4-氯-苯胺，得到4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，其在步骤(B)中被酰化成4-[(4-氯-苯基)-(3-甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。其然后脱保护成为N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(C)，该化合物与环己烯化氧反应生成(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[反式-1-(2-羟基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺[步骤(D)]。步骤(E)中的氧化生成(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺以及与苯基锂的反应[步骤(F)]导致本实施例的标题化合物。
实施例140(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-邻-甲苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝565.4(M+H+)以实施例123步骤(A)至(F)的方法制备。最后的步骤(F)使用2-溴甲苯。
实施例141(+/-)-4-氟-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝487.4(M+H+)以实施例98步骤(A)至(F)的方法制备。步骤(A)使用4-甲苯基胺，得到4-对-甲苯基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，在步骤(B)中以4-氟苯甲酰氯使该化合物酰化成4-[(4-氟-苯甲酰基)-对-甲苯基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。其然后脱保护成为4-氟-N-哌啶-4-基-N-对-甲苯基-苯甲酰胺(C)，该化合物与环己烯化氧反应生成(+/-)-4-氟-N-[反式-1-(2-羟基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺[步骤(D)]。步骤(E)中的氧化生成(+/-)-4-氟-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺以及与苯基锂的反应[步骤(F)]导致本实施例的标题化合物。
实施例142(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝485.4(M+H+)以实施例98步骤(A)至(F)的方法制备。步骤(A)使用3-甲氧基-苯胺，得到4-(3-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，以苯甲酰氯使该化合物酰化成4-[苯甲酰基-(3-甲氧基-苯基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(B)。其然后脱保护成为N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(C)，该化合物与环己烯化氧反应生成(+/-)-N-[反式-1-(2-羟基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺[步骤(D)]。步骤(E)中的氧化生成(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺以及与苯基锂的反应[步骤(F)]导致本实施例的标题化合物。
实施例143(+/-)-3-甲氧基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝469.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物然后在步骤(C)中与3-甲氧基-苯甲酰氯反应。
实施例144(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-N-对-甲苯基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝499.0(M+H+)以实施例141步骤(A)至(F)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯甲酰氯，得到4-[(3-甲氧基-苯甲酰基)-对-甲苯基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。其然后脱保护成为3-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-对-甲苯基-苯甲酰胺(步骤C)，该化合物与环己烯化氧反应生成(+/-)-N-[反式-1-(2-羟基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-N-对-甲苯基-苯甲酰胺[步骤(D)]。步骤(E)中的氧化生成(+/-)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺以及与苯基锂的反应[步骤(F)]得到本实施例的标题化合物。
实施例145(+/-)-4-氟-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝457.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物然后在步骤(C)中与4-氟-苯甲酰氯反应。
实施例146(+/-)-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝507.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物然后在步骤(C)中与3-三氟-苯甲酰氯反应。
实施例147(+/-)-3-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝499.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物然后在步骤(C)中与3-甲氧基-苯甲酰氯反应。
实施例148(+/-)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝487.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物然后在步骤(C)中与4-氟-苯甲酰氯反应。
实施例149(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝537.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物然后在步骤(C)中与3-三氟-苯甲酰氯反应。
实施例150(+/-)-3，4-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝537.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物然后在步骤(C)中与3，4-二氯-苯甲酰氯反应。
实施例151(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝487.5(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物然后在步骤(C)中与3-甲氧基-苯甲酰氯反应。
实施例152(+/-)-4-氟-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝475.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物然后在步骤(C)中与4-氟-苯甲酰氯反应。
实施例153(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝525.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物然后在步骤(C)中与3-三氟-苯甲酰氯反应。
实施例154
(+/-)-3，4-二氯-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝525.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物然后在步骤(C)中与3，4-二氯-苯甲酰氯反应。
实施例155(+/-)-4-氟-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝525.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-三氟-苯胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，该化合物然后在步骤(C)中与4-氟-苯甲酰氯反应。
实施例156(+/-)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝575.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-三氟-苯胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，该化合物然后在步骤(C)中与3-三氟-苯甲酰氯反应。
实施例157(+/-)-4-羟基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺将(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺(0.047g，0.090mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液冷却至-78℃。在该温度下滴加1M三溴化硼在二氯甲烷(0.30ml，0.30mmol)中的溶液。然后将该混合物加热至室温并搅拌5小时。用1N氢氧化钠使反应淬灭，用二氯甲烷萃取三次。用硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。残通过快速色谱法在硅胶上(二氯甲烷/甲醇/氨水110∶10∶1)纯化留物，得到标题化合物(0.029mg，63％)，灰白色固体，MS(ISP)m/e＝491.3(M+H+)。
实施例158(+/-)-N-(4-{苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺用乙酸酐(1ml)处理(+/-)-4-氨基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺(0.1g，0.2mmol)在乙酸(5ml)中的溶液并在室温下搅拌1小时。蒸发除去挥发性物质，通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，用二氯甲烷/甲醇/氨水110∶10∶1洗脱。将产物从己烷/乙醚中结晶得到标题化合物(0.06g，59％)，白色固体，MS(ISP)m/e＝532.5(M+H+)。
实施例159(+/-)-N-[反式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺本实施例的化合物根据方案5中所示的方法制备。
向4-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺(1.1g，3.2mmol)在乙醇(3.5ml)中的溶液中加入(+/-)-1-苯基-7-氧杂-双环[4.1.0]庚烷(0.180g，1.06mmol)。将所述反应混合物回流48小时，然后冷却至室温并浓缩。通过色谱法在硅胶上(CH2Cl2/MeOH 49∶1)分离残留物以得到(+/-)-N-[反式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺(65mg，6％)，白色泡沫，MS(ISP)m/e＝521.4(M+H+)。
实施例160(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[反式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝519.3(M+H+)，白色泡沫，从N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺开始以实施例159的方法制备。
实施例161(+/-)-3-甲氧基-N-(3-甲基-丁基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝463.5(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲基-丁胺，得到(+/-)-(3-甲基-丁基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物然后在步骤(C)中与3-甲氧基-苯甲酰氯反应。
实施例162(+/-)-4-甲氧基-N-(3-甲基-丁基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝499.5(M+H+)以实施例1步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲基-丁胺，得到(+/-)-(3-甲基-丁基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲氧基-苯磺酰氯反应。
实施例163(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(4-羟基-4-苯基-四氢-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺本实施例的化合物根据方案2和6中所示的方法制备。
N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺的制备。标题化合物以实施例98步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)(酰化作用)用以下磺酰化方法代替。向4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4.00g，13.6mmol)在二氯甲烷(60ml)和吡啶(32ml)中的溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯(3.40g，16.3mmol)。在室温下搅拌40小时后，用乙酸乙酯(80ml)稀释所述反应混合物，用盐酸(2×50ml，0.5N)和饱和碳酸氢钠(50ml)洗涤、以硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将残留物溶解在乙醚中以提供沉淀物。过滤得到4-[(4-氟-苯基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4.70g，74％)，灰白色固体，MS(ISP)m/e＝465.2(M+H+)。
(A和B)(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(4-氧代-四氢-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺和(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(3-氧代-四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺的制备。向N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺和(7.60g，20.8mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入rac-3，7-二氧杂-二环[4.1.0]庚烷(2.50g，25.0mmol)。将所述反应混合物回流过夜、在真空下浓缩并使其溶解在二氯甲烷(60ml)、二甲亚砜(30ml)和三乙胺(4.93ml)中。将所述反应混合物冷却至0℃，逐滴加入三氧化硫-吡啶复合物(7.47g，21.1mmol)在二甲亚砜(30ml)中的溶液。在室温下搅拌2.5小时后，将所述反应混合物倒入水和二氯甲烷中。用二氯甲烷萃取水相，用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空下浓缩。通过色谱法在硅胶上(庚烷-乙酸乙酯1∶1)分离残留物以得到N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(4-氧代-四氢-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺(1.45g，15％，第一洗脱化合物)，黄色油状物，MS(ISP)m/e＝463.2(M+H+)和N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(3-氧代-四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺(0.120g，1.2％，第二洗脱化合物)，黄色油状物，MS(ISP)m/e＝463.2(M+H+)。
(F)(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(4-羟基-4-苯基-四氢-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺的制备。向(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(4-氧代-四氢-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺(0.30g，0.65mmol)在四氢呋喃(5ml)中的-78℃溶液中加入苯基锂(在环己烷/乙醚中的1.7M溶液，0.84ml，1.4mmol)。在-78℃下搅拌90分钟后，用饱和氯化铵(5ml)使反应混合物淬灭，用乙酸乙酯萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空下浓缩。通过色谱法在硅胶上(庚烷/乙酸乙酯7∶3)分离残留物以得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(4-羟基-4-苯基-四氢-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(0.040g，12％)，淡黄色固体，MS(ISP)m/e＝541.3(M+H+)。
实施例164(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(3-羟基-3-苯基-四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺本实施例的标题化合物，MS(ISP)m/e＝541.3(M+H+)，黄色固体，以实施例163步骤(B)中所示的方法从N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(3-氧代-四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺开始制备。
实施例165(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(4-羟基-4-苯基-四氢-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺本实施例的标题化合物，MS(ISP)m/e＝505.3(M+H+)，白色泡沫，以实施例163步骤(A)至(F)中所示的方法制备。步骤(A)中使用N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺氧化生成(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(4-氧代-四氢-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺，在步骤(F)中该化合物与苯基锂反应。
实施例166(+/-)-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-烟酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝440.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与烟酰氯反应。
实施例167(+/-)-呋喃-2-羧酸苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝429.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与呋喃-2-羰基氯反应。
实施例168(+/-)-噻吩-2-羧酸苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝445.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与噻吩-2-羰基氯反应。
实施例169(+/-)-噻吩-3-羧酸苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝445.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与噻吩-3-羰基氯反应。
实施例170(+/-)-异噁唑-5-羧酸苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝430.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与异噁唑-5-羰基氯反应。
实施例171(+/-)-5-甲基-异噁唑-3-羧酸苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝444.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与5-甲基-异噁唑-3-羰基氯反应。
实施例172(+/-)-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝457.5(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基氯反应。
实施例173(+/-)-吡嗪-2-羧酸苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝441.7(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)中使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与吡嗪-2-羰基氯反应。
实施例174(+/-)-2-甲基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝453.8(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯甲酰氯反应。
实施例175(+/-)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝483.8(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基氯反应。
实施例176(+/-)-N-(3，5-二甲基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝467.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3，5-二甲基苯胺，得到(+/-)-(3，5-二甲基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与苯甲酰氯反应。
实施例177(+/-)-4-二甲基氨基-N-(3，5-二甲基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝510.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3，5-二甲基苯胺，得到(+/-)-(3，5-二甲基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-甲基氨基-苯甲酰氯反应。
实施例178(+/-)-3-甲氧基-N-苯乙基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝497.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯乙基胺，得到(+/-)-苯乙基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3-甲氧基-苯甲酰氯反应。
实施例179(+/-)-3，4-二甲氧基-N-苯乙基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝527.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苯乙基胺，得到(+/-)-苯乙基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3，4-二甲氧基-苯甲酰氯反应。
实施例180(+/-)-N-苄基-4-二甲基氨基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝496.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苄胺，得到(+/-)-苄基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-二甲基氨基-苯甲酰氯反应。
实施例181(+/-)-N-苄基-3，4-二甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝513.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用苄胺，得到(+/-)-苄基-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应。
实施例182(+/-)-N-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二氟-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝511.2(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3，5-二氟苯胺，得到(+/-)-(3，5-二氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2，5-二氟-苯甲酰氯反应。
实施例183N-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝489.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3，5-二氟苯胺，得到(+/-)-(3，5-二氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯甲酰氯反应。
实施例184(+/-)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3，5-二氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝507.2(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3，5-二氟苯胺，得到(+/-)-(3，5-二氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基氯反应。
实施例185(+/-)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝517.2(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-氯苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基氯反应。
实施例186(+/-)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝497.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基氯反应。
实施例187(+/-)-4-氰基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝478.4(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)中使用对-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氰基-苯甲酰氯反应。
实施例188(+/-)-苯并[b]噻吩-3-羧酸[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝509.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与苯并[b]噻吩-3-羰基氯反应。
实施例189(+/-)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-异烟酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝454.2(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用对-甲苯基-胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-对-甲苯基-胺，该化合物在步骤(C)中与异烟酰氯反应。
实施例190(+/-)-4-氰基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝494.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-氰基-苯甲酰氯反应。
实施例191(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-吡唑-1-基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝535.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与4-吡唑-1-基-苯甲酰氯反应。
实施例192(+/-)-1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝524.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)中使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与1-甲基-1H-苯并三唑-5-羰基氯反应。
实施例193(+/-)-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝507.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)中使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯反应。
实施例194(+/-)-3，4-二甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝529.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3，4-二甲氧基-苯甲酰氯反应。
实施例195(+/-)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝501.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基氯反应。
实施例196(+/-)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝537.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-三氟甲氧基-苯胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯甲酰氯反应。
实施例197(+/-)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝524.2(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-三氟甲氧基-苯胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺，该化合物在步骤(C)中与烟酰氯反应。
实施例198(+/-)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝555.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-三氟甲氧基-苯胺，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺，该化合物在步骤(C)中与2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基氯反应。
实施例199
(+/-)-萘-2-羧酸(2-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用2-氯-苯胺，得到(+/-)-(2-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与萘-2-羰基氯反应。
实施例200(+/-)N-(2-氯-苯基)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝487.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用2-氯-苯胺，得到(+/-)-(2-氯-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-苯甲酰氯反应。
实施例201(+/-)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝526.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-二甲基氨基-苯胺，得到(+/-)-(3-二甲基氨基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基氯反应。
实施例202(+/-)-N-(3-二甲基氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝542.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-二甲基氨基-苯胺，得到(+/-)-(3-二甲基氨基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应。
实施例203(+/-)-5-氯-N-(3-二甲基氨基-苯基)-2-氟-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝534.7(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-二甲基氨基-苯胺，得到(+/-)-(3-二甲基氨基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与5-氯-2-氟-苯甲酰氯反应。
实施例204(+/-)-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝520.3(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-二甲基氨基-苯胺，得到(+/-)-(3-二甲基氨基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯反应。
实施例205(+/-)-N-(3-乙酰氨基-苯基)-2-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝578.9(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-乙酰氨基-苯胺，得到(+/-)-N-{3-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基氨基]苯基}-乙酰胺，该化合物在步骤(C)中与2-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰氯反应。
实施例206(+/-)-吡嗪-2-羧酸(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝471.8(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与吡嗪-2-羰基氯反应。
实施例207(+/-)-萘-2-羧酸(2-乙酰氨基-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝546.8(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用2-乙酰氨基-苯胺，得到(+/-)-N-{2-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基氨基]苯基}-乙酰胺，该化合物在步骤(C)中与萘-2-羰基氯反应。
实施例208
(+/-)-异噁唑-5-羧酸(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1-((1S，2S)-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝516.1(M+H+)以实施例2步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用2-氟-4-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-(2-氟-4-三氟-苯基)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺，该化合物在步骤(C)中与异噁唑-5-羰基氯反应。
实施例209(+/-)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(A)还原胺化成(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺。用Pd/C(10％，2.11g)处理(+/-)-顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-酮(4.67g，18.14mmol)和甲酸铵(10.60g，168.1mmol)在工业甲醇(48ml)和水(5.1ml)中的溶液。将所得的悬浮液在氩气气氛下搅拌18小时。过滤所述催化剂，同时用甲醇洗涤，将滤出液蒸发得到粗制(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺(4.07g，87％)，无色液体，MS(ISP)m/e＝259.3(M+H+)。
(B)(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺与2-溴-吡啶偶联得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-胺。以氩气流对(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺(1.00g，3.83mmol)在甲苯(30ml)中的溶液进行脱气10分钟。在氩气下加入乙酸钯(II)(27.0mg，0.12mmol)、rac-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP，71.6mg，0.11mmol)、叔丁醇钠(0.45g，4.65mmol)和2-溴吡啶(0.49g，3.13mmol)。密封烧瓶，加热至70℃持续3小时。用乙酸乙酯(30ml)和二乙基醚(30ml)稀释所述混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤三次。用硫酸钠干燥有机相，并使其蒸发，得到橙色油状物。通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇/25％NH390∶10∶1)实现纯化。得到标题中的胺(0.326g，25％)，黄色油状物，MS(ISP)m/e＝336.3(M+H+)。
(C)酰化生成(+/-)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺。向一等份结合聚苯乙烯的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(PS-BEMP，2.2mmol/g，0.120g，0.264mmol)中加入(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-胺在THF中的溶液(0.15M，0.6ml，0.088mmol)和苯甲酰氯在THF中的溶液(1.17M，0.3ml，0.35mmol)。在室温下摇动该混合物18小时，然后过滤并用THF洗涤。将滤出液注入预备的HPLC(柱YMC Combiprep C18，CCASS05-052OWT，50×20mm I.D.，S-5μm 120；流量30ml/min；程序0-0.5’20％乙腈水溶液+0.05％ HCO2H；95％@2.5’；95％@4.75’；20％@4.80’；程序结束@5min)中。得到标题化合物，MS(ISP)m/e＝440.4(M+H+)，白色固体(5.8mg，15％)。
实施例210(+/-)-5-甲基-异噁唑-3-羧酸[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝445.4(M+H+)以实施例209步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用2-溴-吡啶，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-胺，该化合物在步骤(C)中与5-甲基-异噁唑-3-羰基氯反应。
实施例211(+/-)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝440.4(M+H+)以实施例209步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-溴-吡啶并按照如下方式进行以氩气流对(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺(1.00g，3.88mmol)在甲苯(30ml)中的悬浮液进行脱气10分钟。在氩气下加入三-(二亚苄基丙酮)二钯三氯甲烷复合物(124mg，0.12mmol)、rac-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP，76.0mg，0.12mmol)、叔丁醇钠(0.470g，4.89mmol)和3-溴吡啶(0.483g，3.06mmol)。密封烧瓶，加热至70℃持续3小时。用乙酸乙酯(30ml)和二乙基醚(30ml)稀释该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤三次。用硫酸钠干燥有机相，并使其蒸发得到红色油状物。通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇/25％NH390∶10∶1)实现纯化。得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺(0.260g，20％)，橙色泡沫，MS(ISP)m/e＝336.3(M+H+)。该化合物在步骤(C)中与苯甲酰氯反应。
实施例212
(+/-)-5-甲基-异噁唑-3-羧酸[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝445.4(M+H+)以实施例209步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用3-溴-吡啶，得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基胺，该化合物在步骤(C)中与5-甲基-异噁唑-3-羰基氯反应。
实施例213(+/-)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝440.4(M+H+)以实施例209步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)使用4-溴-吡啶并按照如下方式进行以氩气流对(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺(0.303g，1.17mmol)在甲苯(10ml)中的悬浮液进行脱气10分钟。在氩气下加入乙酸钯(II)(8.0mg，0.036mmol)、rac-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP，23.0mg，0.037mmol)、叔丁醇钠(0.280g，2.91mmol)和盐酸4-溴吡啶(0.194g，1.00mmol)。密封烧瓶，加热至70℃持续3小时。用乙酸乙酯(10ml)和二乙基醚(10ml)稀释该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤三次。用硫酸钠干燥有机相，使其蒸发得到橙色油状物。通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇/25％NH365∶10∶1)实现纯化。得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-吡啶-4-基-胺(0.187g，47％)，淡黄色泡沫，MS(ISP)m/e＝336.3(M+H+)。该化合物在步骤(C)中与苯甲酰氯反应。
实施例214(+/-)-5-甲基-异噁唑-3-羧酸[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-酰胺标题化合物MS(ISP)m/e＝446.4(M+H+)以实施例209步骤(A)至(C)的方法制备。步骤(B)中使用5-溴-嘧啶并按照如下方式进行以氩气流对(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-胺(1.46g，5.65mmol)在甲苯(35ml)中的悬浮液进行脱气10分钟。在氩气下加入三-(二亚苄基丙酮)二钯三氯甲烷复合物(179mg，0.17mmol)、rac-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP，108.0mg，0.17mmol)、叔丁醇钠(0.660g，6.87mmol)和5-溴嘧啶(0.720g，4.53mmol)。密封烧瓶，加热至70℃持续3小时。用乙酸乙酯(30ml)和二乙基醚(30ml)稀释该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤三次。用硫酸钠干燥有机相，使其蒸发得到红色油状物。通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇/25％NH390∶10∶1)实现纯化。得到(+/-)-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺(0.392g，20.6％)，橙色泡沫，MS(ISP)m/e＝337.3(M+H+)。该化合物在步骤(C)中与5-甲基-异噁唑-3-羰基氯反应。
权利要求
1.下式化合物及其药学可接受的酸加成盐 其中R1是低级烷基、-(CH2)n-芳基，其是非取代的或者被选自低级烷基、低级烷氧基、-OCF3、卤素、-NR′R″或三氟甲基的一个或两个取代基取代的，或者R1是杂芳基；R2是低级烷基、-(CH2)n-芳基，其是非取代的或者被选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、-NR′R″、羟基的一个或两个取代基取代的或者被杂芳基取代的，或者R2是杂芳基，其是非取代的或者被选自低级烷基或卤素的一个或两个取代基取代的；R3是杂芳基或者是芳基，其是非取代的或者被卤素或低级烷基取代的；R4是氢或羟基；A是-S(O)2-或-C(O)-；X、Y彼此独立地为-CH2-或-O-，条件是X和Y不同时为-O-；R′R″彼此独立地为氢、低级烷基或-C(O)-低级烷基；n为0、1或2。
2.根据权利要求1的下式化合物及其药学可接受的酸加成盐， 其中R1是低级烷基、苄基或者是苯基，其是非取代的或者被选自低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基的一个或两个取代基取代的；R2是低级烷基、苄基、硫代苯基或者是苯基，其是非取代的或者被选自低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基、硝基、氨基、羟基或-NHC(O)-低级烷基的一个或两个取代基取代的；R3是吡啶-3-基、吡啶-4-基或者是苯基，其是非取代的或者被卤素或低级烷基取代的；R4是氢或羟基；A是-S(O)2-或-C(O)-；X、Y彼此独立地为-CH2-或-O-，条件是X和Y不同时为-O-。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中X和Y均为-CH2-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基、R4是氢。
4.根据权利要求3的化合物，所述化合物是(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-4-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺或(+)-4-甲氧基-N-苯基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中X和Y均为-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是氢。
6.根据权利要求5的化合物，所述化合物是(+/-)-3-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，(+/-)-4-氟-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺或(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[顺式-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中X和Y均为-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是羟基。
8.根据权利要求7的化合物，所述化合物是(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，(+/-)-4-氟-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺或(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-N-对-甲苯基-苯甲酰胺。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中X和Y均为-CH2-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基或者被氯、氟或甲基取代的苯基、R4是羟基。
10.根据权利要求9的化合物，所述化合物是(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-{顺式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-{顺式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-邻-甲苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-{顺式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺，(+/-)-N-{顺式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺或(+/-)-N-[反式-1-(2-羟基-2-苯基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺。
11.根据权利要求1或2的化合物，其中X和Y均为-CH2-、A是-S(O)2-、R3是吡啶-3-基或吡啶-4-基、R4是羟基。
12.根据权利要求11的化合物，所述化合物是(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-3-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-4-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-3-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-4-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-4-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺或(+/-)-N-[顺式-1-(2-羟基-2-吡啶-3-基-环己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺。
13.根据权利要求1或2的化合物，其中X是-CH2-、Y是-O-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基、R4是羟基。
14.根据权利要求13的化合物，所述化合物为(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(4-羟基-4-苯基-四氢-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺。
15.根据权利要求1或2的化合物，其中X是-CH2-、Y是-O-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是羟基。
16.根据权利要求15的化合物，所述化合物为(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[顺式-1-(4-羟基-4-苯基-四氢-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺。
17.根据权利要求1的化合物，其中X和Y均为-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的或者被卤素或低级烷基取代的杂芳基。
18.根据权利要求1的化合物，其中X和Y均为-CH2-、A是-C(O)-、R2是非取代的或者被选自低级烷基或卤素的一个或两个取代基取代的杂芳基、R4是氢。
19.根据权利要求1的式I化合物的制备方法，其包括a)使下式化合物 与下式化合物R2SO2Cl在碱和/或质子清除剂的存在下反应生成下式化合物 其中X、Y、R1、R2和R3如上文的定义，或者b)使下式化合物 与下式化合物R2COCl在碱和/或质子清除剂的存在下反应生成下式化合物 其中X、Y、R1、R2和R3如上文的定义，或者c)使下式化合物 与下式化合物R3Li反应生成下式化合物 其中A、X、Y、R1、R2和R3如上文的定义，或者d)使下式化合物 与下式化合物 反应生成下式化合物 其中A、X、Y、R1、R2和R3如上文的定义，以及如果希望的话，将获得的化合物转化成为药学可接受的酸加成盐。
20.根据权利要求1～18任一项的化合物，其通过权利要求19的方法或与之相当的方法制备。
21.含有权利要求1～18任一项的一种或多种化合物和药学可接受的赋形剂的药物。
22.根据权利要求21的药物，其用于治疗基于甘氨酸摄取抑制剂的疾病。
23.根据权利要求21和22的药物，其中所述疾病是精神病、疼痛、记忆和学习障碍、精神分裂症、痴呆以及其中认知过程受损的其它疾病如注意缺陷障碍或阿尔茨海默氏病。
24.权利要求1～18任一项的化合物用于制备治疗以下疾病的药物的用途精神病、疼痛、神经退行性记忆和学习障碍、精神分裂症、痴呆和其中认知过程受损的其它疾病如注意缺陷障碍或阿尔茨海默氏病。
25.本文中以上所描述的发明内容。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物及其药学可接受的酸加成盐，下式化合物及其药学可接受的酸加成盐，其中R
文档编号C07D409/12GK1751023SQ200480004399
公开日2006年3月22日 申请日期2004年2月10日 优先权日2003年2月17日
发明者D·阿尔贝拉蒂-贾尼, S·M·切卡雷利, E·比纳德, H·思塔德尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司