专利名称：用于治疗糖尿病的哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的杂环化合物及其药用可接受的盐，以及该杂环化合物及其药用可接受的盐的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物，及其在治疗由晚期糖基化终产物(Advanced Glycation endproduct, AGE)的形成和累积所引起的疾病中的用途。本发明化合物用于治疗由AGE的形成和累积所引起的糖尿病和衰老相关并发症，例如神经病、肾病、微血管病、视网膜病变、高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症 (Alzheimer，s disease)和皮肤病学病症。
背景技术：
美拉德(Maillard)在1912年发现，还原糖(例如葡萄糖和核糖)与蛋白质反应形成褐色素。其它研究表明，这是一个不可逆的非酶促反应，它出现在包括所贮存食品在内的多个自然系统中。美拉德反应分两个阶段发生，即早期和晚期。最初，蛋白质与葡萄糖反应形成稳定的阿马道来产物(Amadori product)，其随后交联形成晚期糖基化终产物(AGE)。 在多数情况下，AGE的形成也伴随着蛋白质的褐变和荧光增加。AGE在组织蛋白上的过度累积涉及到多种糖尿病后遗症和正常老化的发病机制 (Bucala R 等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，1993，90，6434-6438)。AGE 在长寿命结缔组织和基质成分上的形成是胶原交联增加的主要原因，而胶原交联增加伴随着正常老化且在糖尿病情况下加速发生。AGE可激活细胞受体并引发多种病理生理反应(Vasan等人，Nature 1996 ；382 :275-278)。尤其在糖尿病患者体内，当血糖水平明显高于正常水平时，葡萄糖与多种蛋白 (例如血红蛋白、晶状体蛋白和胶原蛋白)的反应引起AGE的形成，其反过来又是与糖尿病有关的大血管和微血管并发症(例如肾病、微血管病、神经病、视网膜病变和内皮功能紊舌L)的原因。此外，多种生长因子(例如碱性成纤维细胞生长因子)的活性也受到损害。AGE 产物不像组织内的正常蛋白，它具有较慢的转化和补给速率。业内报导，AGE产物实际上可引发复杂的免疫反应，涉及到晚期糖基化终产物受体(Rec印tor for Advanced Glycation End Product, RAGE)受体，以及引发多种没有被完整定义的免疫过程的活化。循环的晚期糖基化终产物(AGE)也结合脂蛋白并延迟脂蛋白的清除。由于经由清道夫受体的摄取没有得到抑制，因此糖基化增加了经由炎症细胞吸收的脂蛋白的比例并降低了经由经典LDL受体由肝细胞吸收的比例。这促使形成动脉粥样化斑块并刺激炎症。高血糖症增加了氧化LDL和糖基化LDL的形成，这些是动脉粥样硬化和心脏血管性死亡的重要调节物(Veiraiah A. Angiology. 2005Jul-Aug ；56 (4) :431-8)。晚期糖基化也可促成普通人群中衰老相关的动脉粥样硬化的发展(Bucala R.等人，1994，Proc Natl Acad Sci, 91,9441-9445)。AGE的形成和累积与各种疾病之间的相关性已经在各种文献中给予了阐述。鉴于 AGE形成的临床重要性，业内正采用多种方法来诊断、预防或破坏AGE在体内形成。AGE的形成可通过与早期糖基化产物反应得到抑制，所述早期糖基化产物由靶蛋白与葡萄糖间的原始反应产生。业内认为，当抑制剂与早期糖基化产物间的反应表现出干扰由糖基化蛋白与额外蛋白材料形成交联的后期产物的后续反应时，发生所述抑制。习知化合物如氨基胍可通过此机制抑制AGE的形成。基于阻断AGE在活体内的累积，已达成了若干个成功的治疗方法。一种方法如专利号为4，758，583的美国专利所例示的方法，该方法着眼于通过给药药剂(例如氨基胍及其相关化合物)作用于AGE的前体来抑制AGE的形成。AGE在长寿命蛋白上的形成也与这些蛋白的交联有关。已证明，由AGE衍生的蛋白交联物可由化合物如N-苯基噻唑鐺溴(N-phenyl thiazolium bromide,PTB)切断，PTB与共价的AGE衍生的蛋白交联物反应并将其切断(Vasan等人，Nature 1996 ；382 :275-278 ； 美国专利US 5，853，703)。与由于作用机制的本质因而作用缓慢的氨基胍不同，组织内AGE 含量减少的机制预期进行得比较迅速。在对组织内、尤其是AGE水平已经累积到导致亚临床或者临床病理学的组织内的 AGE水平进行控制的药理学方法中，已经证明给药逆转或裂解AGE的药剂是有成效的。如美国专利US 5，656，261和US 5，853，703中所述，其中揭示了在活体外和活体内逆转(或切断或裂解)AGE形成的药剂和方法。TRC4149由于可降低AGE负载而成为一种新颖的AGE裂解剂，发现其在糖尿病伴发高血压的大鼠体内保护内皮和心脏功能(Pathak P等人，Eur Jr of Med res ；2008 ；13 ； 388-398)。TRC4186是一种实验用AGE裂解剂，当在Ob-ZSFl动物模型中研究其对糖尿病性心肌病和肾病的效果时，其保护心脏功能并降低肾功能不全的严重程度(Joshi D等人，J Cardiovasc Pharmacol ；2009 ；54(1) ；72-81)。业内发现，另一种名为“Alagabrium”的 AGE 裂解剂在两个后续2期临床研究中有效，一个旨在解决舒张性心力衰竭而另一个旨在解决收缩性高血压。Alagebrium对改善心脏功能和不受控制的收缩血压有效，尤其是严重受病症影响的患者(Bakris GL 等人，Am J Hypertens ;2004 ； 17，23S-30S)。因而，抑制AGE累积和/或裂解既成AGE的化合物在治疗应用中极为重要。当前，业内认为，抑制AGE形成或者裂解已存在的AGE将有益于多种疾病，包括神经病、视网膜病变、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症。晚期糖基化终产物(AGE)的形成与肾病间的相关性已在多个研究性出版物中得到确认。Beisswenger PJ等人(Diabetes ；1995 ；44(7) =824-29)已证实，在人类糖尿病受试者体内的AGE浓度与肾脏疾病的早期临床表现有关系。Makita等人(N Engl J Med. 1991 ； 325(12) :836-42)已证实，AGE肽与肾功能不全的严重程度并行增长。上述引用文件清楚地表明，晚期糖基化终产物是糖尿病肾病的首要原因。业内也证明，晚期糖基化终产物诱导血管内皮生长因子在视网膜缪勒(Muller) 细胞中的表达，且因此可促使糖尿病视网膜病变情况下的眼内新生血管形成(Hirata C等人，Biochem Biophys Res Commun. 1997 ；236 (3) :712-5)。有研究已证明裂解AGE的药剂具有积极作用，例如在对与衰老相关的心血管并发症的研究中得到证明，这种心血管并发症是一种在实验性糖尿病病况下会加速的病况 (Wolffenbuttel 等人，Proc Natl Acad Sci 1998 ；95 (8) :4630-4)。已提出将晚期糖基化终产物(AGE)作为与慢性心力衰竭(Chronic HeartFailure, CHF)的发生和发展相关的因子。因晚期糖基化终产物的交联导致血管和心肌僵硬，这是CHF发病机制的标志。另外，受体受到AGE的刺激可影响内皮功能和心肌钙摄取并且可使CHF的冠状动脉硬化永久化(Smith AJ等人，Ann N YAcad Sci. 2008 ；1126 ； 225-30)。晚期糖基化也涉及阿兹海默氏症的病理学(Vitek MP等人，Proc Natl Acad Sci 1994 ；91(11) :4766-70)。因而，阻断AGE形成或者裂解AGE的化合物可用来治疗与AGE有关的病症，例如神经病、视网膜病变、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症。在PCT公布文本WO 01/25208和WO 02/085897中所引用的全部专利、专利申请和参考文献的全文均以引用方式并入本文中。在不一致的情况下，以本发明揭示的内容(包括定义)为准。所述申请即WO 01/25208和WO 02/085897揭示了包括季铵化 (quarternized)衍生物在内的经取代的吡啶衍生物及其药用可接受的盐，其用来治疗由于 AGE形成和累积所引起的疾病。然而，观察到如WO 01/25208和WO 02/085897中所揭示的吡啶衍生物需要高载药
量来达到所需要的血中浓度和/或在其靶位点呈现期望的暴露。为了解决此类问题，业内习知的有多种方法。在这些方法当中，已知前药策略或方法可明显提高药物特性或者可克服药物的药学或药代动力学特性中的固有缺陷。业内有多种前药策略，这些前药策略在调节病况时为母体药物的再生例如形成盐、形成酯、形成共轭物或复合物、形成酰胺等提供了选择。令人惊奇地，本发明的发明者发现，当给药少量的本发明化合物时，可达成本发明化合物的吡啶衍生物的期望血液浓度和/或在其靶组织位点的暴露，且与如WO 01/25208 和TO 02/085897中所揭示的吡啶衍生物相比载药量明显降低。
发明内容
本发明的第一实施例提供一类新的杂环化合物及其药用可接受的盐，以用于治疗糖尿病和衰老相关并发症且尤其用来治疗糖尿病的并发症，例如神经病、肾病、微血管病、 高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症。本发明的另一实施例提供一类新的杂环化合物及其药用可接受的盐，其呈现裂解和/或抑制AGE的活性。本发明的再一实施例提供一种这类新的杂环化合物及其药用可接受的盐的制备方法，这些化合物呈现裂解和/或抑制AGE的活性。本发明的又一实施例提供一种药物组合物，该药物组合物由一类新的杂环化合物及其药用可接受的盐及一种或多种药用可接受的赋形剂或用于制备该组合物时通常使用的其它介质组成。本发明的再一实施例提供一种新的杂环化合物的药物组合物，其中所述组合物是耐酸组合物。本发明的又一实施例提供一种治疗由AGE的形成和累积所引起的疾病病况的方法，其通过向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物来实现。
本发明的另一实施例提供一种治疗神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症的方法，其通过向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物来实现。本发明的再一实施例提供一种治疗由AGE的形成和累积所引起的疾病病况的方法，其通过向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物并结合一种或多种其它 AGE裂解剂/抑制剂和/或抗糖尿病药剂来实现。本发明的又一实施例提供一种本发明化合物在制造用于治疗由AGE的形成和累积所引起的疾病病况的药剂中的用途。本发明的再一实施例提供一种本发明化合物在制造用于治疗由AGE的形成和累积所引起的神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症的药剂中的用途。本发明的另一实施例提供一种本发明化合物在制造结合一种或多种其它AGE裂解剂/抑制剂和/或抗糖尿病药剂以用于治疗由AGE的形成和累积所引起的疾病病况的药剂中的用途。本发明的再一实施例提供一种本发明化合物，通过给药治疗有效量的所述化合物以适于治疗由AGE的形成和累积所引起的神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症。
图1为显示威斯塔(Wistar)大鼠体内的参照化合物T和编号100化合物的单一剂量药代动力学的曲线图；以及图2为显示狗体内参照化合物T和编号100化合物的单一剂量药代动力学的曲线图。
具体实施例方式在一个实施例中，本发明提供一类新的式(I)的杂环化合物及其药用可接受的
的盐，
权利要求
1.一种N' _(甲基磺酰基)-1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼及其药用可接受的盐。
2.一种式(I)化合物及其药用可接受的盐；
3.根据权利要求2所述的式(I)化合物，
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，式(I)的含氮环在C2-C3和C5-C6处具有双键。
5.根据权利要求2所述的化合物，
6.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，该化合物选自由下列组成的组5-溴-N'_(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；2- ({1- [2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4- 二氢吡啶-3-基}羰基)胼羧酸乙酯； 2-[3-{5-[(3，5- 二甲基-IH-吡唑-1-基)甲基]_1Η_吡唑-3-基}吡啶-1 (4Η)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮；2-{3- [5-苄基-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-3-基]吡啶-1 (4Η)-基} (噻吩_2_基) 乙酮；1-[2-(5_氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N'-(甲基磺酰基)_1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2- (4-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N' - ({1-[2- (4-硝基噻吩_2_基)_2_氧代乙基]-1，4- 二氢吡啶-3-基}羰基)-1，4_ 二氢吡啶-3-碳酰胼；6-甲基-N'_(甲基磺酰基)-1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2-(5_甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N' -({1-[2-(5-甲基噻吩_2_基)-2-氧代乙基]-1，4- 二氢吡啶-3-基}羰基)-1，4_ 二氢吡啶-3-碳酰胼；·1，1，-{胼-1，2-二基双[羰基吡啶-3，K4H)_ 二基(1-氧代乙烷-2，1-二基)]} 二吡咯烷-2-羧酸二乙酯；3-{[3- {[2-(甲基磺酰基)胼基]羰基}吡啶-1 (4H)-基]乙酰基} -1，3-噻唑烷-4-羧酸乙酯；1-[2- (5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N' - ({1-[2- (5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1，4- 二氢吡啶-3-基}羰基)-1，4- 二氢吡啶-3-碳酰胼；N'-(甲基磺酰基)-1-[2- (5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1，4- 二氢吡啶_3_碳酰胼；N'-(甲基磺酰基)-1-[2- (4-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1，4- 二氢吡啶_3_碳酰胼；N-苯基-2- {3- [ (2-苯基胼基)羰基]吡啶-1 (4H)-基}乙酰胺；N'-(甲基磺酰基)-l-[2-(5-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N'-[(三氟甲基)磺酰基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N'-苯基-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；N' -[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；2-{[1- (2-氧代-2-苯基乙基)-1，4- 二氢吡啶-3-基]羰基} -N-苯基胼甲酰胺； 2-[3-{[2-(苄基磺酰基)胼基]羰基}吡啶-1 GH)-基]-N-苯基乙酰胺；1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N'-苯基-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；N' -[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，4_ 二氢吡啶-3-碳酰胼；N-环丙基-2-[3-{5-[(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)甲基]-IH-吡唑-3-基} 口比啶-1 GH)-基]乙酰胺；2-[3-{5-[(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)甲基]_1Η_吡唑-3-基}吡啶-1 (4Η)-基]-1- (5-硝基噻吩-2-基)乙酮；2- [3- {3- [(3,5- 二甲基-IH-吡唑-1-基)甲基]-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-5-基} 吡啶-1 (4Η)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮；2-[3-(5-苄基-IH-吡唑-3-基)吡啶-1 GH)-基]-N-环丙基乙酰胺； 2，2，-[1!1-吡唑-3，5-二基双(吡啶-3，Κ4Η)-二基)]双[1_(噻吩_2_基)乙酮]； 2-[3-(5-苄基-1-苯基-IH-吡唑-3-基)吡啶-1 GH)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮； 2-[3-(5-苄基-IH-吡唑-3-基)吡啶-1 GH)-基]-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙酮； 2-[3-{5-[(3，5_ 二甲基-IH-吡唑-1-基)甲基]-1-苯基-IH-吡唑-3-基} 口比啶-1 (4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮；N' -({1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶_3_基}羰基)吡啶_3_碳酰胼；2-[3-(5-苄基-IH-吡唑-3-基)吡啶-1 GH)-基]-1-苯基乙酮； 2- [3- (5-苄基-1-苯基-IH-吡唑-3-基)吡啶-1 (4H)-基]-N-环丙基乙酰胺； 2-[3-{5-[(3，5- 二甲基-IH-吡唑-1-基)甲基]_1Η_吡唑-3-基}吡啶-1 GH)-基]-1-苯基乙酮；2-[3-{5-[(3，5- 二甲基-IH-吡唑-1-基)甲基]_1Η_吡唑-3-基}吡啶-1 (4Η)-基]-1- (5-甲基噻吩-2-基)乙酮；2-[3- (5-苄基-1-苯基-IH-吡唑-3-基)吡啶-1 (4Η)-基]苯基乙酮； 2-{3-[5-(2-环己基乙基)-1Η-吡唑-3-基]吡啶-Κ4Η)-基}-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙酮；2-{3-[5-(2-环己基乙基)-IH-吡唑-3-基]吡啶-1 0H) -基}_N_环丙基乙酰胺； 2- {3-[5- (2-环己基乙基)-IH-吡唑-3-基]吡啶-1 (4H)-基} 苯基乙酮； 2-[3-(5-苄基-1-环己基-IH-吡唑-3-基)吡啶-1 GH)-基]-N-环丙基乙酰胺； 2-{3-[5-(苯氧基甲基)-IH-吡唑-3-基]吡啶-K4H)-基}-1_(噻吩-2-基)乙酮；2-[3-(5-苄基-IH-吡唑-3-基)吡啶-1 GH)-基]-N-(三环[3. 3. 1. 13，7]癸基) 乙酰胺；2-[3-{5-[(3，5_ 二甲基-IH-吡唑-1-基)甲基]-1-苯基-IH-吡唑-3-基} 口比啶-1 GH)-基]-1-苯基乙酮；2-[3-{1-环己基-5-[(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)甲基]-IH-吡唑-3-基} 口比啶-1 (4H)-基]-1- (4-硝基噻吩-2-基)乙酮；2- {3- [3- (2-环己基乙基)-IH-吡唑-5-基]吡啶-1 (4H)-基} (4-硝基噻吩-2-基)乙酮；2- {3-[3-(苯氧基甲基)-1-苯基-IH-吡唑-5-基]吡啶-1 (4H)-基} (噻吩_2_基) 乙酮；2- [3- (3-苄基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)吡啶-1 (4H)-基]-1- (4-硝基噻吩_2_基) 乙酮；N-环丙基-2-{3-[3-(苯氧基甲基)-IH-吡唑-5-基]吡啶_1^1)-基}乙酰胺； 2-[3-{1-环己基-3-[(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)甲基]-IH-吡唑-5-基} 口比啶-1 (4H)-基]-N-环丙基乙酰胺；1-(5-氯噻吩-2-基)-2-{3- [3-(苯氧基甲基)-IH-吡唑-5-基]吡啶-1 (4H)-基} 乙酮；2-{3-[3-(苯氧基甲基)-1-苯基-IH-吡唑-5-基]吡啶-1 (4H)-基} 苯基乙酮； 2-[3-{1-环己基-3-[(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)甲基]-IH-吡唑-5-基} 口比啶-1 (4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮；N-环丙基-2-{3-[3-(苯氧基甲基)-1-苯基-IH-吡唑-5-基]吡啶-1011)-基}乙酰胺；2- {3- [3- (2-环己基乙基)-1-苯基-IH-吡唑-5-基]吡啶-1 (4H)-基} -1-(噻吩-2-基)乙酮；2- {3- [1-环己基-3-(苯氧基甲基)-IH-吡唑-5-基]吡啶-1 (4H)-基} -1-(噻吩-2-基)乙酮；1-(萘-2-基)-2-{3-[3-(苯氧基甲基)-IH-吡唑-5-基]吡啶_1^1)-基}乙酮；1-苄基-3-(3-苄基-IH-吡唑-5-基)-1，4- 二氢吡啶；2-{3-[3-(萘-1-基甲基)-IH-吡唑-5-基]吡啶_1^1)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮；1-苯基-2-{3-[3-(噻吩-2-基甲基)-IH-吡唑-5-基]吡啶_1^1)-基}乙酮； 1-(5-甲基噻吩-2-基)-2- {3-[3- (2-苯基乙基)-IH-吡唑-5-基]吡啶-1 (4H)-基} 乙酮；1-(5-甲基噻吩-2-基)-2-{3-[3-(3-苯氧基丙基)-1Η-吡唑-5-基]吡啶_1^1)-基}乙酮；3-(3-苄基-IH-吡唑-5-基)-1-(丙-2-基)-1，4- 二氢吡啶；1-(5-甲基噻吩-2-基)-2-[3-{3-[(苯基硫烷基)甲基]-IH-吡唑-5-基}吡啶-1 GH)-基]乙酮；N- (2-羟基乙基)-1- (2-氧代-2-苯基乙基)-1，4- 二氢吡啶-3-甲酰胺；2-[3-{3-[(l-甲基-IH-吲哚-3-基)甲基]-IH-吡唑_5_基}吡啶_1 0H)-基]_1_(噻吩-2-基)乙酮；2-[3-(3-甲基-IH-吡唑-5-基)吡啶-1 GH)-基]-1-(萘-2-基)乙酮； 2- [3- (3-苄基-IH-吡唑-5-基)吡啶-1 (4H)-基]-N- (2，3- 二氢-1，4-苯并二噁烷-6-基)乙酰胺；2-[3-溴-5-(3-苯基-IH-吡唑-5-基)吡啶-1 GH)-基]_1_(噻吩_2_基)乙酮； 2-[3-(3-苯基-IH-吡唑-5-基)吡啶-1 GH)-基]-1-(噻吩_2_基)乙酮； 1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4- 二氢吡啶-3-甲酰胺； 1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N' - {[1- (2-氧代-2-苯基乙基)-1，4- 二氢吡啶_3_基] 羰基} -1，4- 二氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2-(2，4_ 二氯苯基)-2-氧代乙基]-N' -({1-[2-(2，4_ 二氯苯基)-2-氧代乙基]-1，4- 二氢吡啶-3-基}羰基)-1，4- 二氢吡啶-3-碳酰胼；N- (2-羟基乙基)-1-(2-氧代丙基)-1，4- 二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(2-羟基乙基)-1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺； 1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N' -({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1， 4- 二氢吡啶-3-基}羰基)-1，4- 二氢吡啶-3-碳酰胼；N-(2-羟基乙基)-1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1，4- 二氢吡啶-3-甲酰胺； 1-(2-胼基-2-氧代乙基)-N- (2-羟基乙基)-1，4- 二氢吡啶-3-甲酰胺； 1-(2-胼基-2-氧代乙基)-1，4- 二氢吡啶-3-碳酰胼；苯甲酸2- [({1- [2- O，4- 二氯苯基)-2-氧代乙基]-1，4- 二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]乙酯；1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N' _(吡啶-2-基)-1，4_ 二氢吡啶-3-碳酰胼；1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N'-(吡啶-2-基)-1，4- 二氢吡啶-3-碳酰胼； 1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，4- 二氢吡啶-3-碳酰胼；N' _(甲基磺酰基)-1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；N'-(甲基磺酰基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，4_ 二氢吡啶-3-碳酰胼； 1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N'-(苯基磺酰基)-1，4- 二氢吡啶-3-碳酰胼； 6-氯-1- (2-氧代-2-苯基乙基)-N'-(苯基磺酰基)-1，4- 二氢吡啶-3-碳酰胼； 1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，4_ 二氢吡啶-3-羧酸2-[(甲氧基羰基)氧基]乙酯；1-[2-(2，4_二氯苯基)-2-氧代乙基]-1，4- 二氢吡啶-3-羧酸2-甲氧基乙酯； 苯甲酸2-[({1-[2_氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1，4-二氢吡啶_3_基}羰基)氨基]乙酯；N-苯基-2- [3- {[2-(苯基磺酰基)胼基]羰基}吡啶-1 (4H)-基]乙酰胺；2-[3-({2-[(4-甲基苯基)磺酰基]胼基}羰基)吡啶-1GH)-基]-N-苯基乙酰胺； 1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，4- 二氢吡啶-3-羧酸2-[(苯基羰基)氧基]乙酯；1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N' _(苯基羰基)-1，4_ 二氢吡啶-3-碳酰胼； N'-(苄基磺酰基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，4- 二氢吡啶-3-碳酰胼；N- (2-羟基乙基)-1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1，4- 二氢吡啶-3-甲酰胺； N' -(3-环己基丙酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；2-[3-{[2-(3_环己基丙酰基)胼基]羰基}吡啶-1 GH)-基]-N-苯基乙酰胺； 苯甲酸2-[({1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶_3_基}羰基)氨基]乙酯；苯甲酸2- ({[1- (4-乙氧基-2，4- 二氧代基丁基)-1，4- 二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)乙酯；1-[2_(呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-N' -({1_[2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-1， 4- 二氢吡啶-3-基}羰基)-1，4- 二氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2-(2，5_ 二氯苯基)-2-氧代乙基]-N42-甲氧基乙基)-1，4_ 二氢吡啶-3-甲酰胺；·2,2’ -[胼-1，2-二基双(羰基吡啶-3，K4H)_ 二基)]双(N-环丙基乙酰胺)；1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲氧基乙基)-1，4_二氢吡啶-3-甲酰胺；2-氯-N'-({1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶_3_基}羰基)吡啶-3-碳酰胼；2-[3-{[2-(甲基磺酰基)胼基]羰基}吡啶-1 GH)-基]-N-(丙-2-基)乙酰胺； N' _(甲基磺酰基)-1-[2_氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；5-溴-N- (2-甲氧基乙基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4- 二氢吡啶-3-甲酰胺；5-{[2-({1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶_3_基}羰基)胼基] 羰基}吡啶-2-羧酸甲酯；2-[3-(3-苄基-IH-吡唑-5-基)吡啶-1 GH)-基]-1-(噻吩_2_基)乙酮；6-甲基-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N'-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基) 乙基]-1，4- 二氢吡啶-3-基}羰基)-1，4- 二氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N'_(丙-2-基磺酰基)-1，4_ 二氢吡啶-3-碳酰胼；2-[3- (5-苄基-1，2-噁唑-3-基)吡啶-1 (4H)-基](噻吩_2_基)乙酮；1-[2- (4-苄基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N'-(甲基磺酰基)-1，4- 二氢吡啶-3-碳酰胼；1-{[3-{[2-(甲基磺酰基)胼基]羰基}吡啶-1 GH)-基]乙酰基}脯氨酸乙酯； 6-羟基-N' _(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；·2，6_ 二羟基-N' _(甲基磺酰基)-1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰胼；N' _(甲基磺酰基)-6-氧代-l-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，6-二氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2- (4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N'-(甲基磺酰基)-1，4- 二氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2-(4_甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N'-(甲基磺酰基)-1，4_二氢吡啶-3-碳酰胼；2-[3-({2-[(4-甲基苯基)磺酰基]胼基}羰基)吡啶-1GH)-基]-N-苯基乙酰胺； 2-[3-({2-[(4_叔丁基苯基)磺酰基]胼基}羰基)吡啶-1 GH)-基]-N-苯基乙酰胺；N' -[(4-甲基苯基)磺酰基]-l-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2- (4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N- (2-羟基乙基)-1，4- 二氢吡啶-3-甲酰胺； 1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N' _(苯基磺酰基)-1，4_ 二氢吡啶-3-碳酰胼；N' -[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；5-(4-甲氧基苯基)-N' _(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1， 4-二氢吡啶-3-碳酰胼；N' -[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，4_ 二氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N' _(噻吩-2-基羰基)-1，4_ 二氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2-(4_甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N'-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；2-{3- [3- (4-溴苯基)-1，2-噁唑-5-基]吡啶-1 (4H)-基} (噻吩_2_基)乙酮； 2-{3-[3-(4-甲基苯基)-1，2-噁唑-5-基]吡啶_1^1)-基}4-苯基乙酰胺；N' -[(4-甲基苯基)磺酰基]-l-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N- (2-羟基乙基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺；2-[3-({2-[(4-甲基苯基)磺酰基]胼基}羰基)哌啶-1-基]-N-苯基乙酰胺； 1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N'-(苯基磺酰基)哌啶-3-碳酰胼； N' -[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶-3-碳酰胼； 1-[2-(4_甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N' -[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-碳酰胼；1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N'-(甲基磺酰基)哌啶-3-碳酰胼； N' _(甲基磺酰基)-1-[2-(5_甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-3-碳酰胼； N' -[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰胼；{3-[5-(4-溴苯基)-IH-吡唑-3-基]哌啶-l-基}乙酸甲酯；1-[2- (4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N‘-(甲基磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶_3_碳酰胼；1-[2- (2,4- 二氯苯基)-2-氧代乙基]-N‘-(甲基磺酰基)-1，4- 二氢吡啶_3_碳酰胼；1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N' _(苯基磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N' _[(2Z)-2-(乙烯基硫烷基)丁-2-烯酰基]-l-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N- (4-氯苯基)-2- ({1- [2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶_3_基} 羰基)胼甲酰胺；1- [2- (4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N'-(甲基磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶_3_碳酰胼；1-[2-(4_甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N'-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N'-(甲基磺酰基)-1-[2-(5_甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N' -[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；2-{5-[3- (4-甲氧基苯基)-1，2-噁唑-5-基]-3，6- 二氢吡啶-1 (2H)-基} -1-(噻吩-2-基)乙酮；{5-[5- (4-溴苯基)-IH-吡唑-3-基]-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基}乙酸甲酯；2- {5- [3- (3-羟基苯基)-1，2-噁唑-5-基]-3，6- 二氢吡啶-1 (2H)-基} -1-(噻吩-2-基)乙酮；2- {5-[5- (4-羟基苯基)-IH-吡唑-3-基]-3，6- 二氢吡啶-I (2H)-基}乙酰胺；2- {5-[5- (4-氟苯基)-IH-吡唑-3-基]-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基}乙酰胺；1-[2- (4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N'-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶_3_碳酰胼；N'-(甲基磺酰基)-1-[2-(5_甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N' _(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N' _(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰胼；N' _(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N' _(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N' _(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；2-{3-[3-(3_羟基苯基)-1，2_噁唑-5-基]吡啶-K4H)-基}-1_(噻吩-2-基)乙酮；2-{3-[5-(4-羟基苯基)-IH-吡唑-3-基]吡啶-1 (4H)-基}乙酰胺；1-[2-(1_苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-N'-(甲基磺酰基)-1，2，5，6_四氢吡啶-3-碳酰胼；{5- [3- (4-氟苯基)-IH-吡唑-5-基]-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基}乙酸乙酯； 2- {5- [3- (4-溴苯基)-IH-吡唑-5-基]-3，6- 二氢吡啶_1 (2H)-基}乙酰胺； 1-[2-(1_苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-N' _(甲基磺酰基)哌啶-3-碳酰胼；1-{[3-{[2-(甲基磺酰基)胼基]羰基}吡啶-1GH)-基]乙酰基}脯氨酸甲酯；5-甲基-N'_(甲基磺酰基)-1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；6-甲氧基-N'_(甲基磺酰基)-1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；N' _(甲基磺酰基)-1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-6-(卩比咯烷-1-基)-1， 4-二氢吡啶-3-碳酰胼；6-氯-N' _(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；2-甲基-N'_(甲基磺酰基)-1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；2-(甲基硫烷基)-N' _(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-( 二甲基氨基)乙酯； 1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4- 二氢吡啶-3-羧酸2-乙氧基乙酯； 4- (5- {1- [2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1，4- 二氢吡啶-3-基}-IH-吡唑-3-基)苯基；4-(5-{1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1，4_ 二氢吡啶-3-基}_1_苯基-IH-吡唑-3-基)苯基；4-甲氧基苯甲酸2-[({1-[2_氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1，4-二氢吡啶_3_基}羰基)氨基]乙酯；6-甲氧基-N' _(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；及其药用可接受的盐。
7.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，该化合物选自由下列组成的组 1-[2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N'-(甲基磺酰基)_1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；N'-(甲基磺酰基)-1-[2- (5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1，4- 二氢吡啶_3_碳酰胼；N' _(甲基磺酰基)-1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；苯甲酸2-[({1-[2_氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1，4-二氢吡啶_3_基}羰基)氨基] 乙酯；1-[2-(4_溴苯基)-2-氧代乙基]-N'-(甲基磺酰基)_1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼； 1-[2-(4_甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N'-(甲基磺酰基)-1，4_ 二氢吡啶-3-碳酰胼；2-[3-({2-[(4-甲基苯基)磺酰基]胼基}羰基)吡啶-1 GH)-基]-N-苯基乙酰胺； N' -[(4-甲基苯基)磺酰基]-l-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2- (4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N- (2-羟基乙基)-1，4- 二氢吡啶-3-甲酰胺； 5-(4-甲氧基苯基)-N' _(甲基磺酰基)-1-[2_氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1， 4-二氢吡啶-3-碳酰胼；N- (2-羟基乙基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺；1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N'-(苯基磺酰基)哌啶-3-碳酰胼； 1-[2-(4_甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N' -[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-碳酰胼；1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N'-(甲基磺酰基)哌啶-3-碳酰胼； N' _(甲基磺酰基)-1-[2-(5_甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-3-碳酰胼； N' -[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰胼；1-[2- (4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N‘-(甲基磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶_3_碳酰胼；1- [2- (2，4- 二氯苯基)-2-氧代乙基]-N‘-(甲基磺酰基)-1，4- 二氢吡啶_3_碳酰胼；1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N' _(苯基磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N- (4-氯苯基)-2-({1- [2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶_3_基} 羰基)胼甲酰胺；1- [2- (4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N'-(甲基磺酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶_3_碳酰胼；1-[2-(4_甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N' -[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N'-(甲基磺酰基)-1-[2-(5_甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；1-[2- (4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N'-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶_3_碳酰胼；N'-(甲基磺酰基)-1-[2-(5_甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N' _(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N' _(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰胼； N' _(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N'-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；N' _(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4，5，6-四氢吡啶-3-碳酰胼；及其药用可接受的盐。
8.—种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括根据权利要求2至5中任一项所述的化合物和一种或多种药用可接受的赋形剂。
9.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括根据权利要求1所述的化合物和一种或多种药用可接受的赋形剂。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物是耐酸组合物。
11.一种治疗神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、 阿兹海默氏症和皮肤病学病症的方法，该方法通过给药治疗有效量的根据权利要求2至5 中任一项所述的化合物实现。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，该方法是一种减轻急性或慢性的已有疾病状态或复发病况的方法。
13.一种治疗神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、 阿兹海默氏症和皮肤病学病症的方法，该方法通过给药治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物实现。
14.一种根据权利要求2至5中任一项所述的化合物在制造用于治疗神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症的药剂中的用途。
15.一种根据权利要求1所述的化合物在制造用于治疗神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症的药剂中的用途。
16.一种式(I)化合物、该化合物的制造和药剂，如本文所述并参照本说明书中随附的实例。
全文摘要
本发明涉及一类新的杂环化合物及其药用可接受的盐，以及该杂环化合物及其药用可接受的盐的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物，及其在治疗由晚期糖基化终产物(AGE)的形成和累积所引起的疾病中的用途。本发明化合物用于治疗由AGE的形成和累积所引起的糖尿病和衰老相关并发症，例如神经病、肾病、微血管病、视网膜病变、高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症。
文档编号C07D405/14GK102459175SQ201080027757
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月6日 优先权日2009年5月7日
发明者C·度特, J·寇塔切, J·阿布拉哈, S·德斯芬德, S·拉塔德, S·斯里维斯塔, V·查赫维尔, 拉密施·C·古浦塔, 米兰德·罗德, 阿尼塔·查德哈瑞, 阿米特·K·科萨维尼, 马尼施·帕特勒 申请人:托蓝特医药公司