一种1-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种1?Boc?3?哌啶酮的高效率合成方法，该方法以1?苄基?3羟基盐酸盐为原料，首先在铂碳的催化下用硼氢化钠还原，然后加入活性炭负载四丁基钛酸酯作为催化剂，与二碳酸二叔丁酯反应，得到1?Boc?3?羟基哌啶，然后在有机碱的作用下，向反应液中滴加氧化剂，室温反应，反应结束后纯化产物，得到1?Boc?3?哌啶酮。该方法步骤短，且合成条件温和，原料价格低廉，产物收率高，纯化较简单，大大降低了其生产成本。
【专利说明】
一种1-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法
技术领域
[0001]本发明涉及制药技术领域，具体的涉及一种l-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法。
【背景技术】
[0002]哌啶酮类和哌啶酮类衍生物在哌啶类化合物中占有举足轻重的地位，利用它结构中的活性很高的碳基，可以和许多基团和原子发生有机化学反应，由此可以得到很多的有用的中间体，可以用于医药，农药和各种化工原料。尤其是哌啶环上的位有羰基的这一类化合物，由于3-位具有较高活性的基团可以结合很多别的具有特殊功能的基团和原子，可以直接或者间接的合成一系列的哌啶类衍生物，在有机合成化学中起到举足轻重的作用。特别是在它的邻位有取代基的，更有利于有机中间体化合物的合成。把哌啶结构的单元引入其它的分子结构中己经成为有机合成化学中非常重要开发和研究新药的手段。
[0003]N-Boc-3-哌啶酮是一种非常重要的医药、农药及其他化学添加剂的中间体，目前国内的合成方法不仅原料比较贵，且合成工艺较长，且产率较低，副产品较多，产物的纯化工艺也比较复杂，大大提高了制备的成本，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种l-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法，该方法步骤短，且合成条件温和，原料价格低廉，产物收率高，纯化较简单，大大降低了其生产成本。
[0005]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案:
[0006]—种l-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，包括以下步骤:
[0007](I)在四氢呋喃和水混合的混合溶液中，在铂碳的催化下，将1-苄基-3羟基盐酸盐用硼氢化钠进行还原；
[0008](2)在惰性气体保护下，用碳酸钠中和步骤(I)的反应液，然后加入催化剂，降温至0-10°C，加入二碳酸二叔丁酯，升温至20±5°C，反应12-18h，得到l-Boc-3羟基哌啶；
[0009](3)在有机碱的作用下，向步骤(2)的反应液中滴加氧化剂，滴加完毕后，室温反应10-20h，用水洗2-3次，有机层利用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入石油醚冷冻结晶，过滤，得到l_Boc_3-呢啶酮。
[0010]作为上述技术方案的优选，步骤(I)中，铂碳催化剂的用量为1-苄基-3羟基盐酸盐质量的10-15%。
[0011]作为上述技术方案的优选，步骤(I)中，硼氢化钠与1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为(3-5):l0
[0012]作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述催化剂为活性炭负载四丁基钛酸酯，活性炭与四丁基钛酸酯的质量比为(1-3):1。
[0013]作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述催化剂的用量为二碳酸二叔丁酯质量的 2-5 %。
[0014]作为上述技术方案的优选，所述二碳酸二叔丁酯与1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为(1-3):I ο
[0015]作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述有机碱为三乙胺。
[0016]作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述氧化剂为二甲基亚砜、草酰氯的混合物，两者摩尔比为1:1。
[0017]作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述氧化剂的滴加速度为2.5_5ml/L。
[0018]本发明具有以下有益效果:
[0019]本发明采用1-苄基-3-羟基盐酸盐作为原料，价廉易得，反应过程中添加适量的催化剂，并合理控制各反应组分的含量，制得的l-Boc-3-哌啶酮收率高，副产品少，产物纯化简单，且反应过程中有机溶剂用量少，能耗少，有利于环境保护。
【具体实施方式】
[0020]为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
[0021]实施例1
[0022]—种l-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，包括以下步骤:
[0023](I)在四氢呋喃和水混合的混合溶液中，在铂碳的催化下，将1-苄基-3羟基盐酸盐用硼氢化钠进行还原，其中，铂碳催化剂的用量为1-苄基-3羟基盐酸盐质量的10%，硼氢化钠与1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为3:1;
[0024](2)在惰性气体保护下，用碳酸钠中和步骤(I)的反应液，然后加入活性炭负载四丁基钛酸酯作为催化剂，降温至O-1OtC，加入二碳酸二叔丁酯，升温至20±5°C，反应12h，得至IJl-Boc-3羟基哌啶，其中，活性炭负载四丁基钛酸酯的用量为二碳酸二叔丁酯质量的2%，二碳酸二叔丁酯与步骤(I)中的1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为I: I ；
[0025](3)在三乙胺的作用下，向步骤(2)的反应液中以2.5mVL的速度滴加二甲基亚砜、草酰氯的混合物，滴加完毕后，室温反应1h，用水洗2-3次，有机层利用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入石油醚冷冻结晶，过滤，得到l-Boc-3哌啶酮，其中，二甲基亚砜、草酰氯的摩尔比为1:1。
[0026]实施例2
[0027]一种1-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，包括以下步骤:
[0028](I)在四氢呋喃和水混合的混合溶液中，在铂碳的催化下，将1-苄基-3羟基盐酸盐用硼氢化钠进行还原，其中，铂碳催化剂的用量为1-苄基-3羟基盐酸盐质量的10-15%，硼氢化钠与1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为5:1 ；
[0029](2)在惰性气体保护下，用碳酸钠中和步骤(I)的反应液，然后加入活性炭负载四丁基钛酸酯作为催化剂，降温至O-1OtC，加入二碳酸二叔丁酯，升温至20±5°C，反应18h，得至IJl-Boc-3羟基哌啶，其中，活性炭负载四丁基钛酸酯的用量为二碳酸二叔丁酯质量的5%，二碳酸二叔丁酯与步骤(I)中的1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为3: I ；
[0030](3)在三乙胺的作用下，向步骤(2)的反应液中以5ml/L的速度滴加二甲基亚砜、草酰氯的混合物，滴加完毕后，室温反应20h，用水洗2-3次，有机层利用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入石油醚冷冻结晶，过滤，得到l-Boc-3哌啶酮，其中，二甲基亚砜、草酰氯的摩尔比为1:1。
[0031]实施例3
[0032]—种l-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，包括以下步骤:
[0033](I)在四氢呋喃和水混合的混合溶液中，在铂碳的催化下，将1-苄基-3羟基盐酸盐用硼氢化钠进行还原，其中，铂碳催化剂的用量为1-苄基-3羟基盐酸盐质量的11%，硼氢化钠与1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为3.5:1;
[0034](2)在惰性气体保护下，用碳酸钠中和步骤(I)的反应液，然后加入活性炭负载四丁基钛酸酯作为催化剂，降温至O-1OtC，加入二碳酸二叔丁酯，升温至20±5°C，反应13h，得至IJl-Boc-3羟基哌啶，其中，活性炭负载四丁基钛酸酯的用量为二碳酸二叔丁酯质量的3%，二碳酸二叔丁酯与步骤(I)中的1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为1.5:1；
[0035](3)在三乙胺的作用下，向步骤(2)的反应液中以3ml/L的速度滴加二甲基亚砜、草酰氯的混合物，滴加完毕后，室温反应12h，用水洗2-3次，有机层利用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入石油醚冷冻结晶，过滤，得到l-Boc-3哌啶酮，其中，二甲基亚砜、草酰氯的摩尔比为1:1。
[0036]实施例4
[0037]一种1-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，包括以下步骤:
[0038](I)在四氢呋喃和水混合的混合溶液中，在铂碳的催化下，将1-苄基-3羟基盐酸盐用硼氢化钠进行还原，其中，铂碳催化剂的用量为1-苄基-3羟基盐酸盐质量的12%，硼氢化钠与1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为4:1 ；
[0039](2)在惰性气体保护下，用碳酸钠中和步骤(I)的反应液，然后加入活性炭负载四丁基钛酸酯作为催化剂，降温至O-1OtC，加入二碳酸二叔丁酯，升温至20±5°C，反应14h，得至IJl-Boc-3羟基哌啶，其中，活性炭负载四丁基钛酸酯的用量为二碳酸二叔丁酯质量的3.5%, 二碳酸二叔丁酯与步骤(I)中的1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为2: I;
[0040](3)在三乙胺的作用下，向步骤(2)的反应液中以2.5-5m VL的速度滴加二甲基亚砜、草酰氯的混合物，滴加完毕后，室温反应14h，用水洗2-3次，有机层利用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入石油醚冷冻结晶，过滤，得到l-Boc-3哌啶酮，其中，二甲基亚砜、草酰氯的摩尔比为1:1。
[0041 ] 实施例5
[0042 ] 一种1-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，包括以下步骤:
[0043](I)在四氢呋喃和水混合的混合溶液中，在铂碳的催化下，将1-苄基-3羟基盐酸盐用硼氢化钠进行还原，其中，铂碳催化剂的用量为1-苄基-3羟基盐酸盐质量的13%，硼氢化钠与1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为4:1 ；
[0044](2)在惰性气体保护下，用碳酸钠中和步骤(I)的反应液，然后加入活性炭负载四丁基钛酸酯作为催化剂，降温至O-1OtC，加入二碳酸二叔丁酯，升温至20±5°C，反应15h，得至IJl-Boc-3羟基哌啶，其中，活性炭负载四丁基钛酸酯的用量为二碳酸二叔丁酯质量的4%，二碳酸二叔丁酯与步骤(I)中的1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为2: I ；
[0045](3)在三乙胺的作用下，向步骤(2)的反应液中以4ml/L的速度滴加二甲基亚砜、草酰氯的混合物，滴加完毕后，室温反应16h，用水洗2-3次，有机层利用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入石油醚冷冻结晶，过滤，得到l-Boc-3哌啶酮，其中，二甲基亚砜、草酰氯的摩尔比为1:1。
[0046] 实施例6
[0047 ] 一种1-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，包括以下步骤:
[0048](I)在四氢呋喃和水混合的混合溶液中，在铂碳的催化下，将1-苄基-3羟基盐酸盐用硼氢化钠进行还原，其中，铂碳催化剂的用量为1-苄基-3羟基盐酸盐质量的10-15%，硼氢化钠与1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为5:1 ；
[0049](2)在惰性气体保护下，用碳酸钠中和步骤(I)的反应液，然后加入活性炭负载四丁基钛酸酯作为催化剂，降温至O-1OtC，加入二碳酸二叔丁酯，升温至20±5°C，反应16h，得至IJl-Boc-3羟基哌啶，其中，活性炭负载四丁基钛酸酯的用量为二碳酸二叔丁酯质量的4.5%, 二碳酸二叔丁酯与步骤(I)中的1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为3: I;
[0050](3)在三乙胺的作用下，向步骤(2)的反应液中以4.5mVL的速度滴加二甲基亚砜、草酰氯的混合物，滴加完毕后，室温反应18h，用水洗2-3次，有机层利用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入石油醚冷冻结晶，过滤，得到l-Boc-3哌啶酮，其中，二甲基亚砜、草酰氯的摩尔比为1:1。
【主权项】
1.一种l-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)在四氢呋喃和水混合的混合溶液中，在铂碳的催化下，将1-苄基-3羟基盐酸盐用硼氢化钠进行还原； (2)在惰性气体保护下，用碳酸钠中和步骤(I)的反应液，然后加入催化剂，降温至0-100C，加入二碳酸二叔丁酯，升温至20±5°C，反应12-18h，得到l-Boc-3羟基哌啶； (3)在有机碱的作用下，向步骤(2)的反应液中滴加氧化剂，滴加完毕后，室温反应10-20h，用水洗2-3次，有机层利用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入石油醚冷冻结晶，过滤，得至IJl-Boc-3-哌啶酮。2.如权利要求1所述的一种l-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法，其特征在于，步骤(I)中，铂碳催化剂的用量为1-苄基-3羟基盐酸盐质量的10-15%。3.如权利要求1所述的一种l-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法，其特征在于，步骤(I)中，硼氢化钠与1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为(3-5):1。4.如权利要求1所述的一种1-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述催化剂为活性炭负载四丁基钛酸酯，活性炭与四丁基钛酸酯的质量比为(1-3):1。5.如权利要求1所述的一种1-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述催化剂的用量为二碳酸二叔丁酯质量的2-5%。6.如权利要求1所述的一种l-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法，其特征在于，所述二碳酸二叔丁酯与1-苄基-3羟基盐酸盐的摩尔比为(1-3): I。7.如权利要求1所述的一种l-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机碱为三乙胺。8.如权利要求1所述的一种l-Boc-3-哌啶酮的高效率合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氧化剂为二甲基亚砜、草酰氯的混合物，两者摩尔比为1:1。9.如权利要求1所述的一种1-Boc-3-呢啶酮的高效率合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氧化剂的滴加速度为2.5-5ml/L。
【文档编号】C07D211/74GK105949113SQ201610347178
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月24日
【发明人】胡海威, 丁靓, 闫永平, 郑辉, 严辉
【申请人】苏州艾缇克药物化学有限公司