一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种1?二苯甲基?3?甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺，包括以下步骤：将二苯甲胺和2?甲基?1，3?溴氯丙烷溶解在溶剂1中，并加入碱和催化剂，然后在30?150℃下反应4?24小时，冷却后加入部分水，静置分层，上层有机相浓缩后，再置于溶剂2中，并通入氯化氢气体，冷却过滤，干燥可得白色固体1?二苯甲基?3?甲基氮杂环丁烷盐酸盐，收率在70?85％；本发明同现有技术相比，合成方法简便，处理简单，易于工业化生产，且没有使用较贵试剂，成本低，纯度高，收率高，并且通过该方法生产的产品具有质量好、操作稳定、收率高、三废少、生产成本低。
【专利说明】一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺
[技术领域]
[0001] 本发明属于精细化工技术领域，具体地说是一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷 盐酸盐的合成工艺。
[【背景技术】]
[0002] 含氮杂环化合物通常具有独特的生物活性、低毒性和高内吸性，常被用作医药和 农药的结构单元。含氮杂环化合物易于进行结构修饰，可方便地引入各种功能基。而1-二苯 甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐在药物化学中是一种用途非常广的连接块，然而文献中未 能查到相关合成方法。因此，若能提供其合成方法，将具有非常重要的意义。
[
【发明内容】
]
[0003] 本发明的目的就是要解决上述的不足而提供一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷 盐酸盐的合成工艺，不仅合成方法简便，处理简单，易于工业化生产，且没有使用较贵试剂， 成本低，纯度高，收率高。
[0004] 为实现上述目的设计一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺，包 括以下步骤:将二苯甲胺和2-甲基-1，3-溴氯丙烷溶解在溶剂1中，并加入碱和催化剂，然后 在30-150°C下反应4-24小时，冷却后加入部分水，静置分层，上层有机相浓缩后，再置于溶 剂2中，并通入氯化氢气体，冷却过滤，干燥可得白色固体1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐 酸盐。
[0005] 进一步地，所述二苯甲胺、2-甲基-1，3-溴氯丙烷和碱的摩尔比为1:1.0-6.0:1.0-6.0，所述溶剂1与二苯甲胺的质量体积比为1:3-10，所述催化剂为二苯甲胺质量的1 -5 %， 所述二苯甲胺与溶剂2的质量体积比为1:3-10,所述二苯甲胺与氯化氢的摩尔比为1:1-6。
[0006] 进一步地，所述碱为无机碱或有机碱，其中，无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸 钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钙中的任一种，有机碱为三乙胺、三丁胺、吡啶、4-甲 基吗啉中的任一种。
[0007] 进一步地，所述溶剂1为二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、氯苯、甲 醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇、异戊醇中的任一种或它们的混合物。
[0008] 进一步地，所述溶剂2为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙 醚、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯中的任一种或它们的混合物。
[0009] 进一步地，所述催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁 基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、环状冠 醚类、聚醚中的任一种。
[0010] 进一步地，所述环状冠醚类为18冠6或者15冠5,所述聚醚为链状聚乙二醇：Η (0CH2CH2) nOH或者链状聚乙二醇二烷基醚:R (0CH2CH2) nOR。
[0011] 本发明通过以廉价易得的二苯甲胺和2-甲基-1，3-溴氯丙烷为原料，经一步反应 合成了 1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐，该合成方法简便，处理简单，易于工业化生 产，且没有使用较贵试剂，成本低，纯度高，收率高;此外，通过该方法生产的产品具有质量 好、操作稳定、收率高、三废少、生产成本低，值得推广应用。
[【具体实施方式】]
[0012]本发明提供了一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺，其结构式 如下所示：
[0014]其合成工艺具体包括以下步骤:将二苯甲胺和2-甲基-1，3-溴氯丙烷溶解在溶剂1 中，并加入碱和催化剂，然后在30-150°C下反应4-24小时，冷却后加入部分水，静置分层，上 层有机相浓缩后，再置于另一有机溶剂2中，并通入氯化氢气体，析出白色固体1-二苯甲基-3_甲基氮杂环丁烷盐酸盐，收率在70-85%;其中，二苯甲胺、2-甲基-1，3-溴氯丙烷和碱的 摩尔比为1:1.0-6.0:1.0-6.0，所用溶剂1与二苯甲胺的质量体积比为1:3-10，催化剂为二 苯甲胺质量的1-5%，二苯甲胺与溶剂2的质量体积比为1:3-10,二苯甲胺与氯化氢的摩尔 比为1:1-6。具体的合成路线如下所示：
[0016]上述合成工艺中，碱为无机碱或有机碱，其中，无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸 钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钙中的任一种，有机碱为三乙胺、三丁胺、吡啶、4-甲 基吗啉中的任一种；溶剂1为二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、氯苯、甲醇、乙 醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇、异戊醇等中的任一种或它们的混合物;溶剂2为 甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、 乙酸异丙酯中的任一种或它们的混合物;所用的催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁 基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB )、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯 化铵、十四烷基三甲基氯化铵、环状冠醚类：18冠6、15冠5,聚醚链状聚乙二醇:H(0CH2CH2) nOH链状聚乙二醇二烷基醚:R (0CH2CH2) nOR。
[0017]下面结合具体实施例对本发明作以下进一步说明：
[0018] 实施例1
[0019] 将18.3千克的二苯甲胺，20.0千克的2-甲基-1，3-溴氯丙烷投入到250升的反应釜 中，再加入碳酸钠30.0千克，甲苯72升，水33升，四丁基氯化铵0.3千克，然后将混合物加热 搅拌反应到97度反应8小时，冷却加水57升，再静置分层，分去下层水相，然后减压蒸去甲 苯，冷却后加入1，2-二氯乙烷70升，搅拌下通入氯化氢气体(10千克），冷却到10度，过滤，并 用少量的1，2_二氯乙烷洗涤滤饼。干燥可得白色固体产物1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷 盐酸盐（20.1 千克，收率85%)</H NMR(CDCl3,300MHz)S:12.60(s，lH)，7.72-7.73(m，4H)， 7·32-7.42(m，6H)，5.89-5.95(m，lH)，3.92(s，2H)，3.64(s，2H),2.83-2.88(m，lH)，l.65((1, 3H)〇
[0020] 实施例2
[0021] 将18.3千克的二苯甲胺，20.0千克的2-甲基-1，3-溴氯丙烷投入到250升的反应釜 中，再加入碳酸钾30.0千克，甲苯72升，水33升，四丁基氯化铵0.3千克，然后将混合物加热 搅拌反应到97度反应8小时，冷却加水57升，再静置分层，分去下层水相，然后减压蒸去甲 苯，冷却后加入1，2-二氯乙烷70升，搅拌下通入氯化氢气体(10千克），冷却到10度，过滤，并 用少量的1，2_二氯乙烷洗涤滤饼。干燥可得白色固体产物1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷 盐酸盐（18.7千克，收率79.1%)。咕 NMR(CDCl3,300MHz)S:12.60(s，lH)，7.72-7.73(m，4H)， 7.32- 7.42(m,6H),5.89-5.95(m,lH),3.92(s,2H),3.64(s,2H),2.83-2.88(m,lH),1.65(d, 3H)〇
[0022] 实施例3
[0023] 将18.3千克的二苯甲胺，20.0千克的2-甲基-1，3-溴氯丙烷投入到250升的反应釜 中，再加入碳酸钠30.0千克，丁醇72升，水33升，四丁基氯化铵0.3千克，然后将混合物加热 搅拌反应到97度反应8小时，冷却加水57升，再静置分层，分去下层水相，然后减压蒸去甲 苯，冷却后加入1，2-二氯乙烷70升，搅拌下通入氯化氢气体(10千克），冷却到10度，过滤，并 用少量的1，2_二氯乙烷洗涤滤饼。干燥可得白色固体产物1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷 盐酸盐（17.5千克，收率74.0%)。 1!1匪1?(0)(：13,3001抱）3:12.60(8，1!〇,7.72-7.73(111，4!〇， 7.32- 7.42(m,6H),5.89-5.95(m,lH),3.92(s,2H),3.64(s,2H),2.83-2.88(m,lH),1.65(d, 3H)〇
[0024] 实施例4
[0025] 将18.3千克的二苯甲胺，20.0千克的2-甲基-1,3-溴氯丙烷投入到250升的反应釜 中，再加入碳酸钠30.0千克，甲苯72升，水33升，冠醚18-6 0.1千克，然后将混合物加热搅拌 反应到97度反应8小时，冷却加水57升，再静置分层，分去下层水相，然后减压蒸去甲苯，冷 却后加入乙酸乙酯70升，搅拌下通入氯化氢气体（10千克），冷却到10度，过滤，并用少量的 乙酸乙酯洗涤滤饼。干燥可得白色固体产物1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(20.5千 克，收率86.7%)。咕 NMR(CDCl3,300MHz)S:12.60(s，lH)，7.72-7.73(m，4H)，7.32-7.42(m， 6H)，5·89-5·95(m，1H)，3·92(s，2H)，3·64(s，2H)，2·83-2·88(m，1H)，1·65(d，3H)。
[0026] 实施例5
[0027] 将18.3千克的二苯甲胺，20.0千克的2-甲基-1，3-溴氯丙烷投入到250升的反应釜 中，再加入氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钙或氢氧化钙30.0千克，二氯甲烷、1，2-二 氯乙烷、氯仿、苯、乙苯或氯苯72升，水33升，苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸 氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵0.3千克，然后 将混合物加热搅拌反应到150度反应4小时，冷却加水57升，再静置分层，分去下层水相，然 后减压蒸去溶剂1，冷却后加入甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或甲基四氢呋喃70升，搅拌下通入 氯化氢气体(10千克），冷却到10度，过滤，并用少量的同种溶剂2洗涤滤饼，干燥可得白色固 体产物1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐。
[0028] 实施例6
[0029] 将18.3千克的二苯甲胺，20.0千克的2-甲基-1，3-溴氯丙烷投入到250升的反应釜 中，再加入三乙胺、三丁胺、吡啶或4-甲基吗啉30.0千克，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁 醇、异丁醇、戊醇或异戊醇72升，水33升，冠醚15冠5、链状聚乙二醇:H(OCH2CH2)nOH或者链 状聚乙二醇二烷基醚:R(0CH2CH2)n0R为0.3千克，然后将混合物加热搅拌反应到30度反应 24小时，冷却加水57升，再静置分层，分去下层水相，然后减压蒸去溶剂1，冷却后加入乙醚、 甲基叔丁基醚或乙酸异丙酯70升，搅拌下通入氯化氢气体（10千克），冷却到10度，过滤，并 用少量的同种溶剂2洗涤滤饼，干燥可得白色固体产物1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸 盐。
[0030]本发明并不受上述实施方式的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理 下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范 围之内。
【主权项】
1. 一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺，其特征在于，包括以下步 骤:将二苯甲胺和2-甲基-1，3-溴氯丙烷溶解在溶剂1中，并加入碱和催化剂，然后在30-150 °C下反应4-24小时，冷却后加入部分水，静置分层，上层有机相浓缩后，再置于溶剂2中，并 通入氯化氢气体，冷却过滤，干燥可得白色固体1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐。2. 如权利要求1所述的1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺，其特征在 于:所述二苯甲胺、2-甲基-1，3-溴氯丙烷和碱的摩尔比为1:1.0-6.0:1.0-6.0,所述溶剂1 与二苯甲胺的质量体积比为1:3-10,所述催化剂为二苯甲胺质量的1-5%，所述二苯甲胺与 溶剂2的质量体积比为1:3-10,所述二苯甲胺与氯化氢的摩尔比为1:1-6。3. 如权利要求1或2所述的1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺，其特征 在于:所述碱为无机碱或有机碱，其中，无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳 酸钾、碳酸钙、氢氧化钙中的任一种，有机碱为三乙胺、三丁胺、吡啶、4-甲基吗啉中的任一 种。4. 如权利要求1或2所述的1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺，其特征 在于：所述溶剂1为二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙 醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇、异戊醇中的任一种或它们的混合物。5. 如权利要求1或2所述的1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺，其特征 在于:所述溶剂2为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋 喃、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯中的任一种或它们的混合物。6. 如权利要求1或2所述的1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺，其特征 在于:所述催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三 辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、环状冠醚类、聚醚中的 任一种。7. 如权利要求6所述的1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺，其特征在 于:所述环状冠醚类为18冠6或者15冠5,所述聚醚为链状聚乙二醇:H(OCH2CH2)nOH或者链 状聚乙二醇二烷基醚:R (OCH2CH2) nOR。
【文档编号】C07D205/04GK105949103SQ201610538315
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年7月11日
【发明人】吴岳林, 陆芳柳, 马建江
【申请人】上海应用技术学院