一种依泽麦布中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种依泽麦布中间体及其制备方法，属药物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 依泽麦布(Ezetimube)的化学名称是：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3_(4-氟苯基)_3(S)_ 羟丙基]-4(S)_(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，结构式如下：
[0004] 依泽麦布是第一个也是惟一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂，自1987 年诞生以来第一种全新机制的降胆固醇药物，能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减 少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。
[0005] 关于依泽麦布的合成方法的报道目前已有大量文献报道，但是针对具体的合成工 艺研究报道较少，在期刊《中国医药工业杂志》2004,35(4)，251-253)中报道的依泽麦布合 成图解中，综述了目前依泽麦布的合成路线，在期刊《中国医药技术经济与管理》2012,5， 70-74中则对目前所报道的合成路线基础上的工艺路线进行了介绍，虽然目前有较多实验 室能够合成出依泽麦布，但是在工艺放大方面，缺乏实战经验，所设计的合成路线大部分需 要经过柱层析分析或者所产生的工艺杂质无法满足原料药申报的要求，使得这些合成路线 无法达到大规模生产的需求。
[0006] 依泽麦布起始原料(s)-4_苯基-2-噁唑酮的酰化是依泽麦布合成过程中产生手性 诱导的重要步骤。在文献Eur.J.Org.Chem. 1998,2089-2099报道了一种恶唑酮类结构化合 物的酰化方法，反应式如下所示：
[0008] 其反应在三乙胺、DMAP的条件下反应3天，经过柱层析分离，得到60 %的目标产物。 该方法反应时间过长，副产物多，分离需要柱层析，不适合工业化生产。
[0009] 在文献synthesis. 1992，582-586报道了另外一种合成方法，反应式如下所示：
[0011] 首先通过TMSC1和三乙胺反应保护恶唑酮，然后在1.5当量的氯化铜、0.07当量的 铜和6当量的酰氯在回流反应得到目标产物。根据文献，所得产物收率低，铜盐的引入也给 废液的处理造成严重的环境影响。
[0012]在上述文献基础上，我们对合成目标产物的方法进行了重大改进，我们采用四丁 基氟化铵的氟离子对TMS的进攻，逐渐缓慢释放出恶唑酮的氮负离子，进而与酰氯反应得到 目标产物，具体机理如下：
[0014] 本发明的合成方法有效避免了之前报道的合成方法的弊端，产物收率高，可以通 过重结晶得到目标产物，适合大规模工业化生产，而且经过Scfinder检索，（S)3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉基）丙酸乙酯、（S) 3-氧-3-( 2-氧-4-苯基噁唑啉基）丙酸甲酯以及本合成 方法也均未见其他文献报道，同时也具备较高的学术价值，可以应用于同类化合物的合成 方法学的拓展。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的是提供一种依泽麦布中间体及其制备工艺，产物收率高，可以通过 重结晶得到目标产物，适合大规模工业化生产。
[0016] 本发明采用的技术手段为：
[0017] 依泽麦布中间体，结构式如下式所示：
[0019] R为C1~C6的烷烃基团，或者C2~C6的烯烃基团，或者芳烃基团。
[0020] 所述依泽麦布中间体的合成工艺，包括如下步骤：
[0021 ] 1)将(s)-4_苯基-2-噁唑酮溶解在溶剂中，冷却至-10~10°C，加入硅烷保护剂，然 后加入有机碱，在-10~l〇°C反应，用TLC检测直至原料点(s)-4_苯基-2-噁唑酮消失；
[0022] 2)在步骤1)得到的有机相中，加入丙二酸单酯酰氯和季铵盐氟化物，继续在0~40 °C中反应直至反应完全，反应结束后，反应液用冰水洗涤，分离有机相，蒸干有机相得到粗 广品；
[0023] 3)将步骤2)得到的粗产品在结晶溶剂中10~40°C之间打浆，得到白色固体粉末， 即依泽麦布中间体。
[0024]步骤 1)中所述(s)_4_苯基_2_噁挫酮（（s)-4-phenyloxazolidin-2_one)、硅烷保 护剂和有机碱的摩尔比例为1: (1. 〇5~1.5): (1.1~1.6);硅烷保护剂为三甲基氯硅烷 (TMSC1 )、叔丁基二甲基氯硅烷和三甲基溴硅烷等同系物中的一种，优选为三甲基氯硅烷； 有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺等同系物中的一种，优选为三乙胺；溶剂为二氯甲烷、甲 苯、二甲苯、氯仿中的一种，优选为二氯甲烷。
[0025] 步骤1)中所述的反应温度优选为-5~5°C。
[0026] 步骤2)中所述(s)-4-苯基-2-噁唑酮、丙二酸单酯酰氯和季铵盐氟化物的摩尔比 例为1:(1.1~2.5) :(0.01~0.05);其中丙二酸单酯酰氯的R基团为C1~C6的烷烃基团，或 者C2~C6的烯烃基团，或者芳烃基团，优选基团为甲基或乙基;其中季铵盐氟化物为四丁基 氟化铵（TBAF)、四甲基氟化铵、苄基三甲基氟化铵等同系物中的一种，优选为四丁基氟化 铵。
[0027] 步骤2)中所述的反应温度优选为5~15°C。
[0028] 步骤3)中所述的结晶溶剂为乙醇、异丙醇等同系物中的一种，优选溶剂为异丙醇， 打浆的温度优选为20~25°C。
[0029] 本发明对合成目标产物依泽麦布的方法进行了重大改进，我们采用四丁基氟化铵 的氟离子对TMS的进攻，逐渐缓慢释放出恶唑酮的氮负离子，进而与酰氯反应得到目标产 物，反应过程使用极少量的氟化铵作为催化剂，后处理时仅需水洗即可，克服了文献 synthesis. 1992,582-586报道的方法中用大量的氯化铜作为催化剂，而且铜盐催化剂后处 理非常困难的缺陷，而且本发明的制备工艺是不分离第一步的，一步到位的一锅法，操作简 单，具体机理如下：
[0031 ] 具体来说，以将(s)-4-苯基-2-噁唑酮溶解在溶剂中，冷却至-10~10°C，加入三烷 基氯硅烷如TMSC1，然后加入有机碱，在-10~10°C反应，用TLC检测直至原料点（s )-4-苯基-2-噁唑酮消失，生成中间体E2;然后在该E2的反应液中加入丙二酸单酯酰氯和催化量的季 铵盐氟化物如TBAF，继续在0~40°C中反应直至反应完全，反应结束后，反应液用冰水洗涤， 分离有机相，蒸干有机相得到粗产品。所得到的粗产品在结晶溶剂醇类中打浆，得到白色固 体粉末，即依泽麦布中间体E3。
[0032]具体反应方程式如下所示：
[0034]中间体E3和N-(4_氟苯基)-4_苄氧基苯亚甲胺在四氯化钛催化下缩合得到中间体 E4，中间体E4在BSA和FBAF催化下关环生产β内酰胺中间体E5，中间体E5再由DIBALH还原成 醛中间体Ε6,合成路线如下：
[0036] 中间体E3和N-(4_氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺溶解在溶剂中，冷却至-35~-10°C， 滴加四氯化钛催化，缩合反应得到中间体E4;其中：中间体E3、N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚 甲胺和四氯化钛的摩尔比例为1:(1.1~1.5) :(1.2~1.7);所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二 甲苯、氯仿中的一种;反应温度为-35~-10°C，优选温度范围为-25~-20°C。
[0037] 中间体E4溶解在溶剂中，加入BSA，在40~90°C下加热3-5小时，然后加入季铵盐氟 化物催化，继续在下40~90°C下加热3-5小时关环，反应结束后，经分离得到β内酰胺中间体 Ε5;其中：中间体E4、BSA和季铵盐氟化物的摩尔比例为1:(1.5~10.0) :(0.01~0.1);所述 溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿中的一种;反应温度为40~90°C，优选温度范围为45~ 55。。。
[0038] 中间体E5溶解在溶剂中，冷却至-70~-30°C下，加入DIBALH还原，反应结束后，经 分离得到醛中间体E6;其中：中间体E5、DIBALH的摩尔比例为1: (1.1~2.0);所述溶剂为二 氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿、四氢呋喃中的一种;反应温度为-70~_30°C，优选温度范围为-50 ~-40°C〇
[0039] 中间体E6是文献(Ref: J.Org.Chem. 1999,64,3714)已经报道的合成依泽麦布的重 要中间体，中间体E6与苯乙酮同系物缩合得到中间体E7，中间体E7经过三苯基氯化钌的氢 化还原得到中间体E8，中间体E8再经过CBS不对称还原得到中间体E9，中间体E9再脱苄基得 到依泽麦布，合成路线如下式所示。
[0041]有益效果:本工艺路线采用使用溶剂种类少，具有安全环保的特点，并且大大节省 生产周期，生产成本低廉，总收率高，生产单元操作简单，总收率超过90 %，整个工艺适合工 业化生产。
【附图说明】
[0042] 图1 E3质谱图；
[0043] 图2 E3氢谱图；
[0044] 图3 E3碳谱图。
【具体实施方式】
[0045] (s)-4_苯基-2-噁唑啉-2-酮来自江苏森萱医药化工有限公司，TMSC1来自阿拉丁 试剂公司，无水四丁基氟化铵来自阿拉丁试剂公司。
[0046]实施例1化合物(S) 3-氧-3- (2-氧-4-苯