滤，得到白色固体粉末，干燥后得到产品化合物28.7g，收率85 %，MS m/z : 232 (M-CH3CH20) + 〇
[0069] 咕 NMR(CDC13,400MHz)S:7.52~7.30(m，5H)，5.45(dd，lH，J = 8.7,3.7Hz) ,4.72 (t，lH，J = 8.8Hz)，4.41~4.23(m，lH)，4.19，（q，lH，J = 7.1Hz)，4.02~3.83(m，lH)，1.26 (t ,J = 7.1Hz,3H);
[0070] 13C 匪R(CDC13，101MHz)S:166.75,165.19,153.75,138.45,129.15,128.76, 125.92.70.35.61.59.57.48.43.03.14.05 〇
[0071 ]实施例6化合物(S) 3-氧-3-( 2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸甲酯的制备
[0073] 在500ml三口瓶中，加入（s)-4_苯基-2-噁唑酮原料20g(0.122mol，leq.)和甲苯 200ml，冷却至0~10°C之间，加入三甲基溴硅烷14g(0.128mol，1.05eq.)，保持在0~10°C下 搅拌30分钟，滴加二异丙基乙胺17.2g(0.134mol，1.10eq.)，滴加过程控制物料温度在0~ l〇°C之间，滴加完毕后，继续在0~10°C下搅拌2小时直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料TLC检 测反应完毕（TLC检测条件：石油醚/乙酸乙酯= 2/1)。然后加入29.5g丙二酸单甲酯酰氯 (0.217mol，2.5eq.)，滴加过程控制物料温度在0~10°C之间，滴加完毕后，加入0.5g无水四 丁基氟化铵(TBAF，1.9mmol，0.02eq.)，反应液在室温下搅拌2-5小时。反应结束后，反应液 倒入200ml冰水中，在20~30°C搅拌30分钟，分离有机相，有机相用10%碳酸钠溶液洗涤，分 离有机相，蒸干有机相后得到粗产品。向粗产品中加入异丙醇l〇〇ml，在室温下搅拌2小时， 抽滤，得到白色固体粉末，干燥后得到产品化合物26.5g，收率83 %，MS m/z: 232 (M-CH30) +。
[0074] 实施例7化合物(S)3_氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸苄酯的制备
[0076] 在500ml三口瓶中，加入（s)-4_苯基-2-嚼挫酮原料20g(0.122mol，leq.)和甲苯 200ml，冷却至0~10°C之间，加入TMSC1原料14g(0· 128mol，1.05eq.)，保持在0~10°C下搅 拌30分钟，滴加二异丙基乙胺17.28(0.134111〇1，1.10叫.），滴加过程控制物料温度在0~10 °C之间，滴加完毕后，继续在0~10°C下搅拌2小时直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料TLC检测 反应完毕（TLC检测条件：石油醚/乙酸乙酯= 2/1)。然后加入46.5g丙二酸单苄酯酰氯 (0.217mol，2.5eq.)，滴加过程控制物料温度在0~10°C之间，滴加完毕后，加入0.5g无水四 丁基氟化铵(TBAF，1.9mmol，0.02eq.)，反应液在室温下搅拌2-5小时。反应结束后，反应液 倒入200ml冰水中，在20~30°C搅拌30分钟，分离有机相，有机相用10%碳酸钠溶液洗涤，分 离有机相，蒸干有机相后得到粗产品。向粗产品中加入异丙醇l〇〇ml，在室温下搅拌2小时， 抽滤，得到白色固体粉末，干燥后得到产品化合物36.1 g，收率87 %，MS m/z: 339 (M-1) +。 [0077] 实施例8中间体Μ的制备
[0079] 在250ml三口瓶中，加入2.5g中间体E3(9mmol，leq)、3·3g化合物N-(4-氟苯基)-4- 节氧基苯亚甲胺（llmmol，1.2eq)和100ml二氯甲烧，在氮气保护下冷却至-30°C，加入1.75g 二异丙基乙胺（13mmol，l .5eq)，搅拌10分钟后，加入2. lg四氯化钛（llmmol，1.2eq)，反应液 呈红棕色，继续在-30~-20°C下搅拌3小时，反应完毕后，加入0.5ml乙酸淬灭反应，加入 50ml的10 %的亚硫酸氢钠水溶液，在常温下搅拌1小时，分离有机相，有机相再用100ml水洗 涤两次后，所得有机相减压蒸馏除去溶剂，所得残留物中加入异丙醇25ml重结晶，分离干燥 后得到产品E4化合物4.0g，收率76%，MS m/z: 584(M+H) +。
[0080] 实施例8中间体E5的制备
[0082] 在250ml三口瓶中，加入30g中间体E4(0 · 05mol，leq)、50gBSA(0 · 24mol，4 · 8eq)和 500ml二氯甲烷，加热至50°C回流3小时，然后加入lg四丁基氟化铵，继续保持回流3小时，反 应结束后，降温至常温，加入500ml水洗涤有机相两次，分离有机相，所得有机相减压蒸馏除 去溶剂，然后在200ml甲苯中重结晶，分离干燥后得到产品15g，收率75%，MS m/z:420(M+H) + 〇
[0083] 实施例9中间体E6的制备
[0085] 在250ml三口瓶中，加入15g中间体E5(0 · 036mo 1，1 eq)、250ml四氢呋喃，冷却至-45 °C，加入50ml二异丁基氢化铝的1M的己烷溶液(0.050111〇1，1.4叫），并保持在-45°(3下搅拌3 小时后在室温下搅拌过夜，反应结束后，加入5%稀盐酸50ml，加入乙酸乙酯200ml，分离有 机相，有机相用l〇〇ml水洗涤两次，减压蒸干溶剂，然后加入80ml二氯甲烷打浆，分离后得到 产品10.5g,收率78%，MS m/z: :376.13(M+H+)，1H NMR:9.82(d，J) 1·3Ηζ，1H) ,7.38-7.25 (m，5H)，7.25-7.15(m，4H),6.95-6.82(m，4H)，5.32(d，J)2.4Hz，lH)，4.98(s，2H)，4.15(dd， J)2.4，1.3Hz，lH)〇
【主权项】
1. 依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 1) 将(S)-4-苯基-2-噁唑酮溶解在溶剂中，冷却至-10~10°C，加入硅烷保护剂，然后加 入有机碱，在-10~l〇°C反应，用TLC检测直至原料点(s)-4-苯基-2-噁唑酮消失； 2) 在步骤1)得到的有机相中，加入丙二酸单酯酰氯和季铵盐氟化物，继续在0~40°C中 反应直至反应完全，反应结束后，反应液用冰水洗涤，分离有机相，蒸干有机相得到粗产品； 3) 将步骤2)得到的粗产品在结晶溶剂中10~40°C之间打浆，得到白色固体粉末，即依 泽麦布中间体，所述依泽麦布中间体结构式为R为Cl~C6的烷烃基团，或者C2~C6的烯烃基团，或者芳烃基团。2. 根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于:步骤1)中所述(S)-4-苯基-2-噁唑酮、硅烷保护剂和有机碱的摩尔比例为I: (1.05~1.5): (1.1~1.6)。3. 根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于:步骤1)中所述硅烷 保护剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷和三甲基溴硅烷中的一种。4. 根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于:步骤1)中所述溶剂 为二氯甲烷、甲苯、二甲苯或者氯仿中的一种;所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺中的一 种。5. 根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于:步骤2)中所述(S)-4-苯基-2-噁唑酮、丙二酸单酯酰氯和季铵盐氟化物的摩尔比例为I: (1.1~2.5): (0.01~ 0.05)〇6. 根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于:步骤2)中所述季铵 盐氟化物为四丁基氟化铵(TBAF )、四甲基氟化铵、苄基三甲基氟化铵中的一种。7. 根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于:步骤3)中所述的结 晶溶剂为乙醇、异丙醇中的一种。8. 权利要求1所述依泽麦布中间体的制备方法制备得到的中间体(S) 3-氧-3- (2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸乙酯，结构式如下所示：9. 权利要求1所述依泽麦布中间体的制备方法制备得到的中间体(S) 3-氧-3- (2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸甲酯，结构式如下所示：
【专利摘要】本发明公开了一种依泽麦布中间体及其制备方法，将（s）-4-苯基-2-噁唑酮溶解在溶剂中，冷却至-10~10℃，加入硅烷保护剂，然后加入有机碱，在-10~10℃反应，用TLC检测直至原料点（s）-4-苯基-2-噁唑酮消失；加入丙二酸单酯酰氯和季铵盐氟化物，继续在0~40℃中反应直至反应完全，反应结束后，反应液用冰水洗涤，分离有机相，蒸干有机相得到粗产品；在结晶溶剂中10~40℃之间打浆，得到白色固体粉末，即依泽麦布中间体（S）3-氧-3-（2-氧-4-苯基噁唑啉基）丙酸酯。本工艺采用的原料简单易得，溶剂单一，反应时间段，生产成本低廉，收率高，生产单元操作简单，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D263/26
【公开号】CN105524010
【申请号】CN201510951714
【发明人】丁尊良, 王希林, 吴华峰, 张庆云
【申请人】上海恒晟药业有限公司
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2015年12月16日