适用作pde10抑制剂的氮杂环丁烷和哌啶化合物的制作方法
【专利说明】适用作PDE10抑制剂的氮杂环丁烷和哌啶化合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年6月14日提交的美国临时申请号61/659, 911的权益，这个临 时申请特此以引用的方式并入。 发明领域
[0003] 本文提供了作为I3DElO抑制剂的新颖氮杂环丁烷和哌啶化合物、含有所述化合物 的药物组合物，以及制备所述化合物的方法。本文还提供了治疗通过抑制I 3DElO可治疗的 认知病症或疾病的方法，如亨廷顿氏病（Huntington's Disease)、精神分裂症、两极型异 常、强迫性精神障碍，等等。
[0004] 发明背景
[0005] 神经递质和激素，以及其它类型的细胞外信号，如光和气味，通过改变细胞内环单 磷酸核苷酸（cAMP和cGMP)的量来产生细胞内信号。这些细胞内信使改变了许多细胞内蛋 白质的功能。环AMP调控cAMP依赖性蛋白质激酶（PKA)的活性。PKA使许多类型的蛋白质 磷酸化并调控其功能，这些类型包括离子通道、酶和转录因子。cGMP信号传导的下游介体还 包括激酶和离子通道。除了由激酶介导的作用之外，cAMP和cGMP直接结合到一些细胞蛋 白质并且直接调控其活性。
[0006] 环核苷酸是通过腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶的作用而产生，腺苷酸环化酶和鸟 苷酸环化酶使ATP转化成cAMP以及使GTP转化成cGMP。细胞外信号通常经由G蛋白偶联 受体的作用来调控环化酶的活性。或者，cAMP和cGMP的量可以通过调控使环核苷酸降解 的酶的活性来改变。细胞内环境稳定是通过环核苷酸在刺激诱导的增加之后快速降解来维 持。使环核苷酸降解的酶被称为3'，5' -环核苷酸特异性磷酸二酯酶（PDE)。
[0007] i^一个PDE基因家族（PDE1-PDE11)已经基于其独特的氨基酸序列、催化和调控特 征以及对小分子抑制剂的敏感度来鉴别。这些家族由21个基因编码；并且从这些基因中的 许多基因转录更多的多重剪接变体。每个基因家族的表达模式是独特的。PDE在其对cAMP 和cGMP的亲和力方面是不同的。不同PDE的活性是由不同信号来调控。举例来说，PDEl受 Ca2+/钙调蛋白（calmodulin)刺激。TOE2活性受cGMP刺激。TOE3受cGMP抑制。TOE4是 cAMP特异性的并且受咯利普兰（rolipram)特异性地抑制。TOE5是cGMP特异性的。PDE6 在视网膜中表达。
[0008] PDElO序列是通过使用来自其它PDE基因家族的生物信息和序列信息来 鉴别（Fujishige 等，J. Biol. Chem.274:18438-18445，1999 ;Loughney 等，Gene 234:109-117, 1999 ;Soderling等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:7071-7076, 1999)。PDElO 基因家族是基于其氨基酸序列、功能特性和组织分布来区分。人类TOElO基因很大，超过 200千碱基，具有多达24个编码剪接变体中的每一者的外显子。氨基酸序列的特征为两个 GAF结构域（其结合cGMP)、催化区，以及可变剪接的N端和C端。可能存在众多剪接变体， 因为至少三个可变外显子编码N端并且两个外显子编码C端。PDE10A1是779个氨基酸的 蛋白质，其水解cAMP和cGMP。cAMP和cGMP的心值分别为0. 05和3. 0微摩尔浓度。除了 人类变体之外，已经从大鼠和小鼠组织以及序列库中分离出具有高度同源性的若干变体。
[0009] PDE10RNA转录物最初在人类睾丸和脑中检测到。后续免疫组织化学分析揭露了最 高水平的TOElO在基底神经节中表达。具体地说，嗅结节、尾状核和伏核中的纹状体神经元 富集于I 3DElO中。西方墨点没有揭露出PDElO在其它脑组织中的表达，不过TOElO复合物 的免疫沉淀在海马组织和皮质组织中是可能的。这表明了 TOElO在这些其它组织中的表达 水平比在纹状体神经元中低100倍。在海马体中的表达限于细胞体，而I3DElO在纹状体神 经元的终末、树突和轴突中表达。
[0010] PDEio的组织分布指示了 TOElO抑制剂可以用于提高表达TOElO酶的细胞内，例如 包含基底神经节的神经元中CAMP和/或CGMP的水平，并且因此将适用于治疗多种涉及基 底神经节的神经精神病状，如肥胖症、非胰岛素依赖性糖尿病、精神分裂症、两极型异常、强 迫性精神障碍，等等。
[0011] 非侵入性的核成像技术可以用于获得关于多种活的受试者，包括实验动物、正常 人类和患者的生理学和生物化学的基本和诊断信息。这些技术依赖于使用尖端的成像仪 器，其能够检测从施用于所述活受试者的放射性示踪剂发出的放射线。可以重构所获得的 信息以提供揭露放射性示踪剂随时间而变的分布的平面和断层图像。使用适当设计的放射 性示踪剂可以得到含有关于结构、功能并且最重要的是受试者的生理学和生物化学的信息 的图像。大量的这种信息无法通过其它手段获得。用于这些研宄中的放射性示踪剂经过设 计而在体内具有规定的行为，其允许确定有关受试者的生理学或生物化学的特定信息或各 种疾病或药物对受试者的生理学或生物化学所具有的影响。当前，放射性示踪剂可用于获 得有关如心脏功能、心肌血流、肺灌注、肝功能、脑血流、区域性脑葡萄糖和氧代谢等方面的 有用信息。
[0012] 本发明的化合物可以用正电子或γ射线发射放射性核素作标记。对于成像来 说，最常使用的正电子发射（PET)放射性核素是 11(：、1卞、150、13队7加'、 7如、1231或1251，其中 nC、18F、123I或125I是优选的，其全部都是加速器产生的。在二十年中，核医学研宄的最活 跃的区域之一是受体成像放射性示踪剂的开发。这些示踪剂以高亲和力和特异性结合到 选择性受体和神经受体。举例来说，强生公司（Johnson and Johnson)已经合成和评估了 18F-JNJ41510417作为选择性和高亲和力的放射性配体用于使用PET进行TOElOA的体内脑 成像（The Journal OfNuclear Medicine ;第 51 卷；第 10 期；2010 年 10 月）。
[0013] 本发明者已经进行了广泛的研宄，用于开发用来治疗认知病症，优选地是精神分 裂症的化合物的目的，这些化合物将不仅有效改善精神分裂症的阴性症状，而且有效改善 精神分裂症的阳性症状，此外，所述化合物与现有技术中已知的药物所显示的副作用相比 将具有更少的副作用。因此，本发明者已经成功地发现了具有针对roEio受体的强力的和 选择性的抑制活性的新颖氮杂环丁烷和哌啶化合物。或者，还优选的是，可以开发新颖氮杂 环丁烷和哌啶化合物用于治疗亨廷顿氏病。
[0014] W02011/143365中所公开的氮杂环丁烷和哌啶化合物具有与本发明的氮杂环丁烷 和哌啶化合物的那些取代基不同的取代基。
[0015] 神经科学是药物开发中特别有挑战性的领域。分子信号传导和电性线路中的复 杂性使得难以了解疾病并设计治疗，并且血脑屏障阻碍了疗法。脑可论证地是我们最重要 的器官，并且对其环境中的化学物质极其敏感。血脑屏障（BBB)通过阻止许多外来和天然 分子进入而保护脑免受损伤。血脑屏障包围着向脑供给的所有血管。其由紧密结合在一 起的单层细胞组成。潜在的神经治疗剂不足以跨越过BBB-其还必须在脑中停留足够长的 时间以发挥其所需的作用。这意味着其还必须避免成为多种起作用以从脑中驱出化合物 的转运蛋白的底物。在BBB中存在至少六种这样的向外引导的主动外排机制（Alavijeh等 NeuroRx. 2005年10月；2(4) :554-571,参见第565页，图3)，其中最突出的是磷酸化糖蛋 白，被称为P-糖蛋白（P-gp)，膜转运体的ATP结合盒（ABC)超家族的170-kDa成员，其在 人类中由多药耐药基因 I(MDRl)编码。P-gp位于朝向血管管腔的脑毛细血管的内皮细胞 的顶端表面上并且促成许多药物的不良BBB穿透。在野生型和（P-gp)敲除小鼠的脑、血浆 和CSF中32种结构上多样的CNS药物的浓度的研宄中，这些药物中的29种在敲除小鼠与 野