一种制备cetp抑制剂的方法
【技术领域】
[0001] 本申请设及药物化学领域，具体设及合成抑制胆固醇醋转移蛋白（CETP)的化合 物的方法。
【背景技术】
[000引中国专利申请CN 200580022618. 7公开一系列胆固醇醋转移蛋白抑制剂（CETP)， 其中安塞曲匹，可W增加高密度脂蛋白化DL)胆固醇和载脂蛋白A1，并减少低密度脂蛋白 (LDL)胆固醇和载脂蛋白B，可W潜在治疗血脂异常并预防动脉粥样硬化。安塞曲匹其化学 名称为（4S，5R)-5-[3,5-双氣甲基）苯基]-3-{[4'-氣-5'-异丙基-2'-甲氧 基-4-( S氣甲基）联苯基-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-曠挫烧-2-酬，其化学结构如式 (la)所示：
[0003]
【主权项】
1. 一种式（la)所示化合物的制备方法，其包括： 步骤1)由式（2a)与能提供一个羰基的缩合剂发生缩合反应，
步骤2)步骤1)中的式（2a)所示化合物由式（3a)所示化合物与式（4a)化合物进行 亲核取代反应制备得到，
其中，X为Cl，Br或I。
2. 如权利要求1所述的方法，步骤1)所述的缩合剂为1，Γ -羰基二咪唑（CDI)、双（三 氯甲基）碳酸酯或氯甲酸三氯甲酯。
3. 如权利要求1所述的方法，所述缩合反应所使用的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、 甲苯、氯仿中的一种或几种。
4. 如权利要求1所述的方法，所述亲核取代反应所使用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、 甲醇钠、异丙醇钠、相似活性碱中的一种或几种。
5. 如权利要求1所述的方法，所述亲核取代反应的溶剂选自二甲基甲酰胺（DMF)、二甲 基乙酰胺、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环中的一种或几种。
6. 如权利要求1所述的方法，所述亲核取代反应温度为-KTC至室温。
7. 如权利要求6所述的方法，所述亲核取代反应温度为5°C。
8. 如权利要求1所述的方法，其包括：步骤1)室温，氮气保护下将式（2a)所示化合物 (0. lg)、l，Γ-羰基二咪唑（40mg)溶解于二氯甲烷（Iml)中；氮气保护下室温搅拌16h ;加 水淬灭，有机相用水洗一次，浓缩，过柱纯化，石油醚：乙酸乙酯（V:V为10:1 - 4:1)洗脱； 母液浓缩至大部分溶剂被蒸出，加入7~8ml正庚烷带走残留溶剂；残留物中加入8ml正戊 烷，升至40~50°C溶解，再缓缓降至-20°C搅拌过夜；低温快速过滤；40°C减压干燥21h ; 步骤2)室温，氮气保护下将式（3a)所示化合物（6. 3)、叔丁醇钾（3. 5g)和四氢呋喃 (79ml)混合，室温下搅拌20min后将体系降温至5°C，向上述浑浊液中加入式（4a)所示化 合物（6. 3g)，氮气保护下，搅拌18h ;加10% wt.的稀盐酸淬灭反应，有机相水洗两次，浓 缩。
【专利摘要】本申请涉及一种制备CETP抑制剂的方法，具体涉及制备式(1a)所示化合物的方法，所述的方法包括：步骤1)由式(2a)与能提供一个羰基的缩合剂行缩合反应,步骤2)步骤1)中的式(2a)所示化合物由式(3)所示化合物与式(4)化合物进行亲核取代反应制备得到其中，X为Cl,Br或I。所述的方法，对操作的要求较低，无需无水无氧条件；反应试剂温和。
【IPC分类】C07D263-22, C07C213-02, C07C217-58
【公开号】CN104649993
【申请号】CN201410777914
【发明人】雷正, 李海德, 杨相海, 黎利军
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2014年12月15日