一种脂肪酶抑制剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地，本发明涉及一种脂肪酶抑制剂2-十六烷氧 基-6-甲基-4H-3, 1-苯并噁嗪-4-酮（下文用其通用名称西替司他Cetilistat)的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 由于科学的飞速发展，物质生活条件的改善和饮食结构的不尽合理，肥胖病发病 率逐年攀升，且出现年轻化态势。全世界肥胖症患者目前至少有12亿，且将以每5年翻一 番的速度增加。我国成年人体重超重比例约20%~30%，大城市已达35%~40%，过去10 年里，学生肥胖患者中女生从3 %上升至7 %，男生从2 %上升至8 %，超重人数则是肥胖人 数的3~4倍。
[0003]西替司他（Cetilistat)是一种新的胃肠道脂肪酶抑制剂，该药用于肥胖症（并同 时伴有血脂异常和糖尿病，体重指数> 25)的治疗它的最大优点是不作用于神经系统，不 影响胃肠道的其他酶活性，不被吸收即不进入血液，不抑制食欲，无需限制饮食。用药后24h 即可出现排便带油的现象（水面漂浮多量油滴），即排除未被消化的脂肪。
[0004]W000/40247描述了西替司他制备方法，采用2-氨基-5甲基苯甲酸与氯甲酸十六 烷酯通过一步法或二步法制备。一步法由二者在过量吡啶中直接缩合和环合得到产品。此 方法中，2-氨基-5-甲基苯甲酸原料价格比较昂贵；氯甲酸十六烷酯即作为反应物又作为 环合的催化剂，但由于十六酯的活性较差，催化能力弱，因此收率偏低只有15%左右，并且 需要柱层析纯化；二步法中采用的氯甲酸甲酯作为环合的催化剂，总收率只有31%。专利 中采用吡啶作为溶剂和缚酸剂，用量大、价格昂贵不能回收，并且有恶臭对操作者有较大的 损害。
[0005]
[0006]CN1785967采用十六烷基-4-甲基苯基氨基甲酸酯经过溴化、羧酸化，得到2-十六 烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸，然后在吡啶中与氯甲酸乙酯反应制备产品。该方法步骤 长，操作复杂，工艺中有使用溴、高压催化反应等操作，不利于工业生产。
[0007]
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于，提供一种西替司他的改进的制备方法。本发明的方法具有产 品纯度高、工艺简单易行和安全，适合工业化生产要求的特点。
[0009] 本发明提供的技术方案如下：
[00101
[0011] 本发明通过中间体十六烷基-2-卤代-5-甲基-苯甲酰基氨基甲酸酯式（II)，在 催化剂作用下，通过N-酰基-2-卤代苯酰胺环合-重排反应制备1- (2-卤代苯基）-1，3-二 酮，通过酰亚胺中-NH与卤素脱卤化氢先形成内酰胺四元环，然后经C-N重排反应形成苯并 噁嗪-4-酮结构。
[0012] 铜盐催化偶联反应可以方便的生成C-C，C-N，C-0,C-S等键，尤其近年来在 Ullmann反应中获得了很大的进展。如Acc.Chem.Res，2008,4(ll) :1450报道了在铜盐催 化体系下合成苯并咪唑的方法。本发明采用卤化亚铜催化剂包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化 亚铜等。
[0013] 本发明涉及的反应需要一定的缚酸剂用于除去脱下的卤化氢，由于强碱对酯基会 产生破坏作用，因此缚酸剂使用无机弱碱，如碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸 钠等、碳酸铯。
[0014] 此外，加入某些中性盐会对反应产生意想不到的效果，反应收率显著提高。所述是 中性盐如氧化镁，氧化钙，氯化钙，硫酸镁，硫酸钙等，可能是在反应中发挥配体作用，有利 于反应进行。
[0015] 该方法涉及新化合物中间体，十六烷基-2-卤代-5-甲基-苯甲酰基氨基甲酸酯 式（II)，该化合物可通过以下方法制备：
[0016]方法1:
[0017]
[0018]卤代苯甲酰胺（III)，-NH2基团与光气或原位产生光气或包含光气的化合物反应 转变为异氰酸酯（IV)，然后与十六烷醇反应制备式（II)。
[0019] X取代为卤素，包括溴和碘。
[0020] 与酰胺反应制备异氰酸酯试剂为光气或原位产生光气或包含光气的化合物，包括 光气、双光气、三光气及草酰氯等。
[0021] 方法 2:
[0022]
[0023] 卤代苯乙胺（V)胺基与氯甲酸十六烷酯反应制备式（VI)，然后氧化制备式(II)。
[0024] X取代为卤素，包括溴和碘。
[0025] 方法3:
[0026]
[0027] 酰胺直接与碳酸二棕榈酯或是氯甲酸十六烷酯反应制备式（II)。
[0028]X取代为卤素，包括溴和碘。
【具体实施方式】
[0029] 以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅 用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。
[0030] 实施例1 2-溴-5-甲基-苯甲酰基异氰酸酯
[0031] 2-溴-5-甲基-苯甲酰胺2L3g(0.lmol)，二氯甲烷200mL加入到三颈瓶中，0°C 缓慢滴加草酰氯33. 3mL(0. 4mol)，升至室温反应1小时，然后回流反应2个小时，至无气体 产生。反应液冷却至室温，减压浓缩蒸出溶剂，得到异氰酸酯粗品，直接用于下一步反应。
[0032] 实施例2十六烷基-2-溴-5-甲基-苯甲酰基氨基甲酸酯
[0033] 上步制备的2-溴-5-甲基-苯甲酰基异氰酸酯加入到二氯甲烷250mL中，加 入十六醇24. 2g(0.lmol)，室温滴加三乙胺18mL，室温反应3小时，加入水100mL，分层， 有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到粗品加入乙酸乙酯-环己烷结晶，得到白 色固体 39. 6g，收率 82 %。iHNMR:δ= 〇· 96ppm(t, 3H, -CH3)，1. 26 ~1. 44(m, 26H, -CH2)， 1. 73 (m, 2H, -CH2)，2. 35 (s, 3H,CH3)，4. 22 (t, 2H, -CH2)，7. 20 (d，1H,苯环），7. 49 (dd，1H,苯 环），7.64(山1!1，苯环），9.98〇^，1!1，^!1#51111/2(： 25!14。8冰03[]\1+1]483
[0034]实施例3 2-碘-5-甲基-苯甲酰基异氰酸酯
[0035] 2-碘-5-甲基-苯甲酰胺52.0g(0.2mol)加入到甲苯溶液250ml，升温至90°C缓 慢滴加双（三氯甲基）碳酸酯29. 7g(0.lmol)200mL甲苯溶液，然后加入30mL三乙胺，然后 回流反应2h。反应液冷却至室温，减压蒸出溶剂，得到异氰酸酯粗品，直接用于下一步反应。
[0036]实施例4十六烷基-2-碘-5-甲基-苯甲酰基氨基甲酸酯
[0037] 上步制备的2-碘-5-甲基-苯甲酰基异氰酸酯加入到二氯甲烷500mL中，加 入十六醇48. 4g(0. 2mol)，室温滴加三乙胺36mL，室温反应3小时，加入水100mL，分层， 有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到粗品加入乙酸乙酯-环己烷结晶，得到白 色固体 80. 6g，收率 76 %。iHNMR:δ= 〇· 95ppm(t, 3H, -CH3)，1. 26 ~1. 44(m, 26H, -CH2)， 1. 72 (m, 2H, -CH2)，2. 33 (s, 3H,CH3)，4. 22 (t, 2H, -CH2)，7. 08 (d，1H,苯环），7. 52 (dd，1H,苯 环），7.70(山1!1，苯环），9.97〇^，1!1，^!1#51111/2(： 25!14。預03[]\1+1]530
[0038]实施例5十六烷基-2-溴-5-甲基苄基氨基甲酸酯
[0039]2-溴-5-甲基苄基胺 40g(0. 2mol)，二氯甲烷 500ml，加三乙胺 86ml(0· 6mol)，冷 却〇°C，滴加氯甲酸十六烷酯45. 8g(0. 15mol)，升温至室温，室温反应3小时，加入水200mL， 分层，有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到粗品加入四氢呋喃-环己烷结晶，得到 白色固体82.58，收率88%。1!1匪1?:5=0.96口口111(13!1，-(：!13)，1.29~1.45(111，26!1，-(：!12)， 1. 76 (m, 2H, -CH2), 2. 36 (s, 3H,CH3), 4. 10 (t, 2H, -CH2), 4. 25 (s, 2H, -CH2) , 6. 75 (d, 1H,苯 环），6.76((1(1，1!1，苯环），7.19((1，1!1，苯环），8.02(，1!1，^!1#51111/2(： 25!1428冰02[]\1+1]469
[0040]实施例6十六