用作激素敏感性脂肪酶的抑制剂的1－芳基－4－(芳氧基羰基)－哌嗪衍生物的制作方法

专利名称：用作激素敏感性脂肪酶的抑制剂的1－芳基－4－(芳氧基羰基)－哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型取代的哌嗪氨基甲酸酯，包含这些化合物的药物组合物，这些化合物作为药物组合物的应用，还涉及应用这些化合物和组合物的处理方法。本发明的化合物是激素敏感性脂肪酶的抑制剂。因此，所述化合物适用于处理和/或预防与激素敏感性脂肪酶相关的疾病和障碍。
背景技术：
哺乳动物系统的总能量体内稳态需要高度调节以保证在适当时候获得适当的底物。在餐后状态中，血浆葡萄糖水平升高，在2～3小时内返回到餐前的水平。在这些2～3小时中，胰岛素促进骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取并减少游离脂肪酸(FFA)从脂肪细胞的释放，以保证两种底物不彼此竞争。当血浆葡萄糖水平降低时，血浆FFA有必要升高而使各种组织从利用葡萄糖转向利用脂肪。
在有胰岛素抵抗的个体中，FFA水平不像正常个体中那样响应胰岛素而降低，阻止骨骼肌、脂肪和肝对葡萄糖的正常利用。此外，在胰岛素敏感性和血浆FFA水平之间存在负相关性。
激素敏感性脂肪酶(HSL)是一种在脂肪组织、巨噬细胞、肌肉、肾上腺、睾丸和胰岛中表达的酶(Kraemer和Shen，J.Lipid Res.2002，43，1585～1594)。在脂肪细胞中，HSL催化甘油三酯向甘油和脂肪酸的转化。正是通过这种酶的调节而调节循环FFA的水平的。胰岛素导致HSL的失活，在餐后状态中，血浆FFA水平随之降低，接着在吸收后的时段中，当胰岛素浓度下降和儿荼酚胺升高时，就发生酶的活化。HSL的活化导致血浆FFA的增大，因为它们在禁食期间变成主要的能量来源。
HSL的活化-失活主要是通过cAMP蛋白激酶A和AMP依赖性激酶途径介导的。存在这样的化合物，例如烟酸及其衍生物，它们通过这些途径降低HSL的活化并引起脂解作用的减弱，所述脂解作用导致FFA水平的降低。这些药物对葡萄糖的利用和见于FFA升高的患者中的过量甘油三酯合成的正常化具有有益的效果。然而，由于这些途径被体内其它过程应用，所以这些药物具有严重的副作用。
与本发明的化合物类似的哌嗪类以前已经制备了，而且研究了它们的性质。
WO 02/08221公开了作为辣椒碱受体配体的下列化合物 WO 01/94342公开了作为抗细菌剂的下列化合物 WO 00/43413公开了作为由VLA-4介导的白细胞粘附的抑制剂的下列化合物
WO 01/94342公开了作为由VLA-4介导的白细胞粘附的抑制剂的下列化合物 EP 0 100 200公开了属于用来处理高血压的2-取代的4-氨基-6，7-二甲氧基喹啉的下列化合物 一些公开出版物公开了HSL抑制剂的制备和应用(WO 01/87843、WO 01/17981、WO 01/66531、WO 01/83497和WO 01/26664)。然而，这些化合物的结构完全不同于本发明的化合物。例如，这些公开出版物中公开的HSL抑制剂都不含本发明的化合物中那样的哌嗪和氨基甲酸酯亚结构。
我们发现了特异性地抑制HSL的脂解活性并且有望降低血浆FFA水平的哌嗪化合物。这些化合物可用来处理希望降低血浆FFA水平的障碍，例如胰岛素抵抗、综合症X、血脂障碍、脂蛋白代谢异常。
本发明的一个目的是提供抑制HSL的脂解活性的化合物和药物组合物。又一个目的是提供具有良好的药物性质例如溶解性、生物利用率、特异性等的化合物。
定义如下是用来描述本发明化合物的术语的详细定义。
本文中的术语“卤素”表示选自F、Cl、Br和I的原子。
本文中的术语“C1-6烷基”表示具有1～6个碳原子的饱和的、支化的或直链烃基。代表性的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。
本文中的术语“C2-6烷基”表示具有2～6个碳原子的饱和的、支化的或直链烃基。代表性的实例包括但不限于乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。
本文中的术语“C1-6烷氧基”表示基-O-C1-6烷基，其中，C1-6烷基如上述定义。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基等。
本文应用的术语“C2-6烯基”表示具有2～6个碳原子和至少一个双键的烯属不饱和支化的或直链烃基。这样的基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
本文应用的术语“C3-10环烷基”表示具有3～10个碳原子的饱和单环、二环、三环或螺碳环基。代表性的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、二环[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎烷基、降冰片烷基(norbonyl)、降蒈烷基、金刚烷基等。
本文应用的术语“C3-8杂环基”表示含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和3～8元环。代表性的实例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吖丙啶基、四氢呋喃基等。
本文应用的术语“芳基”表示单环、二环或多环的碳环芳环体系，例如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、奠基、亚联苯基等。芳基还旨在包括前文列举的碳环芳族体系的部分氢化的衍生物。这类部分氢化的衍生物的非限制性实例有1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。
本文应用的术语“杂芳基”表示含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环芳环体系，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(硫茚基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基(diazepinyl)、吖啶基等。杂芳基还旨在包括前文列举的杂环体系的部分氢化的衍生物。这类部分氢化的衍生物的非限制性实例有2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢异喹啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、二氢吲哚基、噁唑烷基、噁唑啉基、氧氮杂基(oxazepinyl)等。
本文应用的术语“全卤甲基”表示被三个卤原子取代的甲基部分。全卤甲基的非限制性实例有CF3、CCl3和CF2Cl。
本文应用的术语“全卤甲氧基”表示通过氧原子连接的全卤甲基，例如-O-CF3、-O-CCL3和-O-CF2CL。
本文应用的术语“环体系”包括芳族和非芳族环部分，它们可能是单环、二环或多环，而且它们包括具有零个、一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的部分。这样的环体系的非限制性实例有芳基、C3-8杂环基和杂芳基。
本文应用的术语“杂环体系”包括芳族和非芳族环部分，它们可能是单环、二环或多环，而且在它们的环结构中含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。这样的杂环体系的非限制性实例有C3-8杂环基和杂芳基。
上文定义的术语中的一些可能在结构式中出现一次以上，在这种情况下，每个术语应当被彼此独立地定义。
本文应用的术语“任选取代的”表示所述基或者未被取代或者被规定的基中的一个或多个取代。当所述基被一个以上取代基取代时，取代基可能相同或不同。
本文应用的术语“疾病”、“病况”和“障碍”被可交换地用来指定不是处于人正常生理状态的患者的状态。本文应用的术语“处理”表示对出现了疾病、病况或障碍的个体的管理和护理，以及对处于发作疾病、病况或障碍的危险中的个体在临床开始出现所述疾病、病况或障碍以前的管理和护理。处理的目的是对抗疾病、病况或障碍，以及对抗疾病、病况或障碍的发展。处理包括给予所述活性化合物以防止或延迟症状或并发症的发作并且消除或控制疾病、病况或障碍，以及减轻与所述疾病、病况或障碍相关的症状或并发症。
本文应用的术语“有效量”表示与未处理相比足以有效地处理患者的剂量。
本文应用的术语“调节”表示影响，即，调节一个参数表示以所需方式影响该参数。实例有调节胰岛素从β-细胞的分泌和调节游离脂肪酸的血浆水平。
本文应用的术语“药剂”表示适合给予患者药物活性化合物的药物组合物。
本文应用的术语“药物上可接受的”表示适合正常的药物应用，即，在患者中不引起不利事件等。
发明描述一方面，本发明涉及通式(I)的化合物
其中X是N或C-R3，Y是N或C-R4，Z是N或C-R5；A1是N或C-R6，A2是N或C-R7，A3是N或C-R8；条件是A1、A2和A3中的至少一个是N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基，全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代；条件是所述化合物不是4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯酯，
4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯或4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯；及其任何非对映体或对映体或互变异构体形式，包括这些物质的混合物或其药物上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中，R1和R2独立地选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、全卤甲基、全卤甲氧基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中，R3，R4和R5独立地选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、全卤甲基、全卤甲氧基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，其中，R6，R7、R8独立地选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、全卤甲基、全卤甲氧基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R1是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R2是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R1是氢，而且R2是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R2选自下组 在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R2选自下组 和
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R2选自下组 和 在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R2选自下组 和 在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，X是N。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，X是CH。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，X是C-R3。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R3选自下组
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R3选自下组 和 在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R3选自下组 和 在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R3选自下组 和 在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R3选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R3选自氢、硫基、卤素、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R3选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Z是N。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Z是C-R5。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Z是CH。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y是N。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y是CH。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y是C-R4。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，X、Y和Z中只有一个是N。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，X是C-R3，Y是C-R4，而且Z是C-R5。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z都是CH。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，X是C-R3。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R3选自下组
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R3选自下组 和 在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R3选自下组 和 在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R3选自下组 和
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y是C-H，而且Z是C-H。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R1是氢，而且R2是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R3选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，A1是N。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，A1是CH。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，A1是C-R6，而且R6选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R6选自氢、硫基、卤素、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R6选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C2-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R6是苯基，它任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代；在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R6是苯基，它任选被一个或多个独立地选自羟基、氧代、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代；在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R6是苯基，它任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代；在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R6是吡啶基，它任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代；在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R6是吡啶基，它任选被一个或多个独立地选自羟基、氧代、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代；在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R6是吡啶基，它任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代；在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R6是吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，A1是C-R6，而且R6是取代的吡啶基 其中，每个R9独立地选自卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R6选自下组
和 在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，A1是N，A2是C-R7，而且A3是C-R8。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，A1是N，A2是C-H，而且A3是C-H。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R1和R2是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，X是C-R3。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y是C-H。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Z是N。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Z是C-H。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R3选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，A3是N。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，A3是CH。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，A3是C-R8，而且R8选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R8选自氢、硫基、卤素、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R8选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及权利要求1～38任一项的化合物，其中，A2是N。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，A2是CH。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，A2是C-R7，而且R7选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R7选自氢、硫基、卤素、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，R7选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，而X是C-R3，而且R3选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，而X是C-R3，而且R3选自氢、硫基、卤素、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，而X是C-R3，而且R3选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，X是C-R3，而且R3选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，X是C-R3，而且R3选自氢、硫基、卤素、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，X是C-R3，而且R3选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的苯基，X是C-R3，而且R3选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的苯基，X是C-R3，而且R3选自氢、硫基、卤素、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的苯基，X是C-R3，而且R3选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶基，X是C-R3，而且R3选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶基，X是C-R3，而且R3选自氢、硫基、卤素、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶基，X是C-R3，而且R3选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶-2-基，X是C-R3，而且R3选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶-2-基，X是C-R3，而且R3选自氢、硫基、卤素、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，Y和Z是CH，R1和R2是H，R6是取代的或未取代的吡啶-2-基，X是C-R3，而且R3选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基，C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，它具有一个游离的-COOH基。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，它具有一个游离的氨基，或者一个一取代的氨基或一个二取代的氨基。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，它具有一个取代的或未取代的吡啶环。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，它具有一个取代的或未取代的咪唑环。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，所述化合物的摩尔量小于650g/摩尔。
没有可电离的基的化合物的性质cLog P是应用TriposCorporation的Sybyl 6.6，4.0版(由Biobyte Corp.，ClaremontCA，USA提供的)计算的。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，所述化合物不含可电离的基团，而且其中，cLog P在1.0～5.0范围内。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，所述化合物不含可电离的基团，而且其中，cLog P在1.0～4.0范围内。
所述化合物的一些其它性质是应用Tripos Corporation的Sybyl6.6计算的，即，H键供体的数量，H键受体的数量，可旋转键的数量。极性表面积(PSA)是应用基于SAVol 3.7的SAVol程序利用Allingervdw radii计算的。极性原子是氧、氮加上连接在0和N上的氢，这是由R.S.Pearlman，J.M.Skell和F.Deanda，Laboratory forMolecular Graphics and Theoretical Modeling，College ofPharmacy，University of Texas，Austin，TX 78712，U.S.A.开发的。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，ACD LogD在0.8～3.0的范围内。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，H键供体的数量是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，H键供体的数量是0、1或2。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，H键受体的数量在4～9的范围内。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，H键受体的数量在5～8的范围内。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，所述化合物的可旋转键的数量在4～14的范围内。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，所述化合物的可旋转键的数量在8～12的范围内。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，极性表面积(PSA)在402～1202的范围内。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，极性表面积(PSA)在402～1002的范围内。
在另一个实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中，极性表面积(PSA)在702～1002的范围内。
在另一个实施方案中，本发明涉及选自下组的化合物4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯，以及4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯。
在另一个实施方案中，本发明涉及选自下组的化合物
另一方面，本发明涉及药物组合物，它包含通式I的化合物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体或稀释剂。
在一个实施方案中，本发明涉及呈单元剂型的药物组合物，它包含约0.05～约2000mg、优选约0.1～约500mg、更优选约1.0～约100mg本发明的所述化合物或其药物上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用作抑制激素敏感性脂肪酶对三酰甘油、二酰甘油、胆固醇酰基酯或类固醇酰基酯的脂解活性的药剂的药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及口服的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及经鼻、经皮、经肺或肠胃外给药的药物组合物。
另一方面，本发明涉及本发明的化合物在制备药物组合物中的应用。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在抑制激素敏感性脂肪酶中的应用。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于抑制激素敏感性脂肪酶对三酰甘油、二酰甘油、胆固醇酰基酯或类固醇酰基酯的脂解活性的药物组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于处理或预防需要采取下列施措的任何障碍的药物组合物中的应用调节游离脂肪酸、甘油、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、胰岛素和/或葡萄糖的血浆水平；和/或调节细胞内三酰甘油和胆固醇酯储备、脂肪酸、脂肪酸酯例如二酰甘油、磷脂酸、长链酰基辅酶A以及柠檬酸辅酶A或丙二酸单酰辅酶A的细胞内水平；和/或增大脂肪组织、骨骼肌、肝或胰β细胞中的胰岛素敏感性；和/或调节胰岛素从胰β细胞的分泌。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述应用，其中，所述障碍选自下组障碍胰岛素抵抗、1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低、高血糖症、血脂障碍、肥胖症、动脉粥样硬化、高血压、脂蛋白代谢异常及其任意组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于处理和/或预防血脂障碍的药物组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于处理和/或预防高脂血症的药物组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于处理和/或预防高血糖症的药物组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在降低HbA1c中的应用。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于处理和/或预防2型糖尿病的药物组合物的制备。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于处理和/或预防葡萄糖耐量降低的药物组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于处理和/或预防代谢综合征X的药物组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于处理和/或预防动脉粥样硬化的药物组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于延迟或预防葡萄糖耐量降低向2型糖尿病发展的药物组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于延迟或预防非胰岛素依赖性2型糖尿病向胰岛素依赖性2型糖尿病发展的药物组合物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述应用，其中，还应用了抗糖尿病、抗肥胖症、抗高血压或调节食欲的药物。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述应用，其中，还应用了二甲双胍。
另一方面，本发明涉及处理需要调节激素敏感性脂肪酶活性的患者的障碍的方法，该方法包括，给予需要它的受治疗者治疗上有效量的本发明的化合物或其药物上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及处理需要降低激素敏感性脂肪酶活性的患者的障碍的方法，该方法包括，给予需要它的受治疗者治疗上有效量的本发明的化合物或其药物上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述方法，其中，所述给药是通过经口、经鼻、经皮、经肺或肠胃外途径进行的。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述方法，其中，所述障碍选自下组障碍胰岛素抵抗、1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低、高血糖症、血脂障碍、肥胖症、动脉粥样硬化、高血压、脂蛋白代谢异常及其任意组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述方法，其中，化合物的治疗上有效量是每天约0.05～约2000mg、优选约0.1～约500mg、更优选约1.0～约100mg所述化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述方法，其中，还给予患者抗糖尿病、抗肥胖症、抗高血压或调节食欲的药物。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述方法，其中，还给予患者二甲双胍。
另一方面，本发明涉及制备本发明的化合物或其药物上可接受的盐的方法，它包括，按照反应方案P1将适当的醇与适当的甲氨酰化试剂在溶剂中反应 以及分离二取代的氨基甲酸酯产物。
在方法P1的一个实施方案中，所述甲氨酰化试剂 选自下组 和
在方法P1的另一个实施方案中，所述溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
在方法P1的另一个实施方案中，所述碱选自三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙胺和DABCO。
另一方面，本发明涉及制备本发明的化合物的方法，所述方法包括，按照反应方案P2用适当的酰化试剂在溶剂中和在碱存在下处理适当的胺 以及分离二取代的氨基甲酸酯。
在方法P2的另一个实施方案中，所述Lv是Cl。
在方法P2的另一个实施方案中，所述溶剂选自乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷。
在方法P2的另一个实施方案中，所述碱选自三甲胺、三乙胺、乙基二异丙基胺和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。
在方法P2的另一个实施方案中，所述碱作为官能度存在于基团A1、A2或A3之一中，于是与酸H-Lv形成盐。
本发明还包括本发明化合物的药物上可接受的盐。这样的盐包括药物上可接受的酸加合盐、药物上可接受的碱加合盐、药物上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加合盐包括无机酸以及有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药物上可接受的无机酸或有机酸加合盐的其它实例包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的药物上可接受的盐，将该文献并入本文作参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁、锌、钙盐等。胺和有机胺的实例包括铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四甲基胺(tetramethylamine)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲基葡胺、乙二胺、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、N-苄基苯基乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、胍等。阳离子氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。
药物上可接受的盐是通过将式I的化合物与1～4当量的碱例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等在溶剂例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、乙醇等中反应而制备的。可应用溶剂的混合物。还可应用有机碱例如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍和它们的衍生物等。合适的话，酸加合盐也可通过用酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等在溶剂例如乙酸乙酯、乙醚、醇类、丙酮、THF、二噁烷等中处理而制备。还可应用溶剂的混合物。
构成本发明的部分的化合物的立体异构体可这样制备，即，在可行的方法中应用呈它们的单一对映体形式的反应物或者通过在呈它们的单一对映体形式的试剂或催化剂存在下进行反应或者通过常规方法将立体异构体的混合物拆分。一些优选的方法包括应用微生物拆分，酶促拆分，如果合适的话用手性酸例如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等或者手性碱例如番木鳖碱、(R)-或(S)-苯基乙胺、金鸡纳生物碱及其衍生物等拆分形成的非对映盐。Jaques等在“Enantiomers，Racemates and Resolution ”(WileyInterscience，1981)中汇集了常用的方法。更具体地说，可通过用手性胺、氨基酸、来自氨基酸的氨基醇处理而将式I的化合物转化为非对映酰胺的1∶1混合物；可应用常规反应条件将酸转化为酰胺；非对映体可通过分级结晶或色谱法分离，而式I的化合物的立体异构体则可通过将纯的非对映酰胺水解来制备。
构成本发明的部分的式I化合物的各种多晶型物可通过将式I化合物在不同条件下结晶来制备。例如，应用常用的不同溶剂或其混合物进行重结晶；在不同温度下的结晶；各种方式的冷却，在结晶过程中从很快到很慢的冷却。多晶型物还可通过加热或熔化所述化合物随后逐渐或迅速冷却来获得。可通过固体探针核磁共振谱法、红外光谱法、差示扫描量热法、粉末X射线衍射或其它这类技术来确定多晶型物的存在。
本发明还包括本发明化合物的前体药物，它们在给药时在变成活性药物以前经历通过代谢过程进行的化学转化。通常，这样的前体药物将是本发明的化合物的功能衍生物，它们容易在体内被转化为所需的式I化合物。选定和制备适当的前体药物衍生物的常规方法例如描述于H.Bundgaard编辑的“Design of Prodrugs”，Elsevier，1985中。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明还涉及药物组合物，它们包含作为活性组分的至少一种式I的化合物或其任意光学异构体或几何异构体或互变异构形式(包括这些化合物的混合物或其药物上可接受的盐)以及一种或多种药物上可接受的载体或稀释剂。
此外，本发明涉及通式I的化合物或其互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂合物在制备用来处理和/或预防需要降低血浆FFA水平的障碍(例如前述病况)的药物组合物中的应用。
另一方面，本发明涉及处理和/或预防2型糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低、血脂障碍和脂蛋白代谢异常的方法。
在又一方面，本发明涉及一种或多种通式I的化合物或其药物上可接受的盐在制备用来处理和/或预防2型糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低、血脂障碍和脂蛋白代谢异常的药物组合物中的应用。
在又一方面，本发明的化合物适用于延迟或预防从葡萄糖耐量降低向2型糖尿病发展。
在又一方面，本发明的化合物适用于延迟或预防从非胰岛素依赖性2型糖尿病向胰岛素依赖性2型糖尿病发展。
在另一方面，本发明的化合物降低甘油三酯水平，所以适用于处理和/或预防失调和障碍例如糖尿病和/或肥胖症。
在又一方面，通式I的化合物适用于处理高血糖症、HbA1c水平的升高、高胰岛素血症、1.5型糖尿病、成人中隐性自身免疫糖尿病、成年型糖尿病、β细胞编程性细胞死亡、血色病引起的糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖不良、代谢综合征X、胰岛素抵抗、脂质耐量降低、与囊性纤维化相关的糖尿病、多囊的卵巢综合征和妊娠糖尿病。
在又一方面，通式I的化合物适用于处理肥胖症、血脂障碍、糖尿病性血脂障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血、高血压、特发性高血压、急性高血压急症、动脉硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、间歇性跛行(闭塞性动脉硬化)、心血管疾病、心肌病、心脏肥大、左心室肥大、冠状动脉病、早期冠状动脉病、心脏功能不全、运动耐受性、慢性心力衰竭、轻度慢性心力衰竭(mildchronic heart failure)、心律失常、心节律障碍、晕厥、心脏病发作、心肌梗死、Q波心肌梗死、中风、急性冠状动脉综合征、心绞痛、不稳定心绞痛、心脏旁路再闭塞(cardiac bypass reocclusion)、舒张期功能障碍、收缩期功能障碍、非Q波心坏死、手术后的分解代谢变化、急性胰腺炎和过敏性肠综合征。
在又一方面，通式I的化合物可适用于处理糖尿病性视网膜病、背景性视网膜病、增殖前视网膜病、增殖性视网膜病、斑状水肿、白内障、肾病、肾变病综合征、糖尿病性肾病、微白蛋白尿症、大白蛋白尿症(macroalbuminuria)、神经病、糖尿病性神经病、末梢对称性感觉运动多神经病和糖尿病性自主神经病。
在又一方面，通式I的化合物适用于增大患者中的β细胞数，增大患者中的β细胞尺寸或者刺激β细胞增殖，调节需要这种作用的患者中的β细胞功能和胰岛素分泌，所述方法包括，给予需要它的患者有效量的式I的化合物。
还认为本发明的化合物适用于减轻需要减肥的患者的体重。
还认为本发明的化合物适用于上述疾病的重量中性处理(neutraltreatment)。
还认为本发明的化合物适用于在需要处理的患者中重新分配脂肪。
还认为本发明的化合物适用于在需要处理的患者中重新分配中心性脂肪。
还认为本发明的化合物适用于减轻或预防向心性肥胖。
还认为本发明的化合物适用于减少餐后血清脂质移动。
还认为本发明的化合物适用于处理脂肪酸氧化障碍例如MCAD。
在又一方面，认为通式I的化合物适用于处理其中胆固醇是前体的疾病、病况或障碍。这样的疾病、病况或障碍可能涉及睾酮，例如雄性避孕，过量的睾酮水平，PCOS和前列腺癌。它们还可能涉及皮质醇或促肾上腺皮质素，例如库欣病。
还认为本发明的化合物适用于处理癌症。
于是，通式I的化合物可能适用于处理胰岛瘤(胰岛细胞肿瘤)，例如噁性胰岛瘤和多发性胰岛瘤，脂肪细胞癌，例如脂瘤癌。
还认为本发明的化合物适用于处理嗜铬细胞瘤和具有增大的儿荼酚胺内分泌的其它疾病。
还认为本发明的化合物适用于处理前列腺癌，例如腺癌。
在又一方面，通式I的化合物可能适用于处理肝脂肪变性。
在又一方面，通式I的化合物可能适用于处理肝硬变。
在又一方面，通式I的化合物可能适用于处理艾滋病或与艾滋病相关的疾病、病况或障碍。
在又一方面，通式I的化合物可能适用于处理脂肪营养不良。
在又一方面，通式I的化合物可能适用于处理乳酸性酸中毒。
在又一方面，本发明的化合物有望适用于处理中枢神经系统的疾病、病况或障碍。
于是，本发明的化合物可能适用于处理帕金森病、早老性痴呆、ADHD(注意缺陷多动障碍)、进食障碍例如贪食症和厌食、抑郁、焦虑、认知记忆障碍、年龄相关的认知衰退、轻度认知损伤和精神分裂症。
在又一方面，本发明的化合物可能适用于处理炎性障碍，例如类风湿性关节炎、牛皮癣、全身炎性反应综合征、脓毒症等。
本发明的化合物还可与一种或多种其它药物活性物质组合施用，例如选自抗肥胖剂、抗糖尿病药物、抗高血压药剂、处理和/或预防来自糖尿病的或与糖尿病相关的并发症的药剂以及处理和/或预防来自肥胖症的或与肥胖症相关的并发症和障碍的药剂。
所以，在本发明又一方面，可将本发明的化合物与一种或多种抗肥胖剂或食欲调节剂组合施用。
这样的作用剂可选自下组物质CART(可卡因苯丙胺调节的转录物)兴奋剂，NPY(神经肽Y)拮抗剂，MC4(黑皮质素4)兴奋剂，阿立新拮抗剂，TNF(肿瘤坏死因子)兴奋剂，CRF(促肾上腺皮质素释放因子)兴奋剂，CRF BP(促肾上腺皮质素释放因子结合蛋白)拮抗剂，脲皮质素兴奋剂，β3兴奋剂，MSH(促黑素细胞激素)兴奋剂，MCH(黑素细胞富集激素)拮抗剂，CCK(缩胆囊素)兴奋剂，5-羟色胺重摄取抑制剂，5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物，5HT(5-羟色胺)兴奋剂，铃蟾肽兴奋剂，促生长激素神经肽拮抗剂，生长激素，生长激素释放化合物，TRH(促甲状腺素释放激素)兴奋剂，UCP 2或3(解偶联蛋白质2或3)调节剂，瘦身蛋白兴奋剂，DA兴奋剂(溴隐亭，doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制剂，RXR(类维生素AX受体)调节剂或TRβ兴奋剂。
在本发明一个实施方案中，所述抗肥胖剂是瘦身蛋白。
在另一个实施方案中，所述抗肥胖剂是右苯丙胺或苯丙胺。
在另一个实施方案中，所述抗肥胖剂是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在又一个实施方案中，所述抗肥胖剂是西布曲明。
在又一个实施方案中，所述抗肥胖剂是奥利司他。
在又一个实施方案中，所述抗肥胖剂是马吲哚或芬特明。
合适的抗糖尿病剂包括胰岛素、exendin-4、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)及其衍生物例如授予Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中描述的那些，将该文献并入本文作参考，以及口服活性降血糖剂。
口服活性降血糖剂优选包括磺酰脲类，缩二胍类，氯茴苯酸，葡糖苷酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂，例如授予Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.的WO 99/01423中描述的那些，GLP-1兴奋剂，钾通道开放剂，例如授予Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中描述的那些，将这些文献并入本文作参考，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂，涉及刺激葡糖异生作用和/或糖原分解的肝酶的抑制剂，葡萄糖摄取调节剂，修饰脂质代谢的化合物，例如抗高脂血剂和抗脂血剂，诸如HMG CoA抑制剂(抑制素)，减少食物摄取的化合物，RXR兴奋剂和作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的作用剂。
在本发明一个实施方案中，将本发明的化合物与胰岛素组合给药。
在又一个实施方案中，将本发明的化合物与磺酰脲例如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列吡嗪或格列齐特(glicazide)组合给药。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与缩二胍例如二甲双胍组合给药。
在又一个实施方案中，将本发明的化合物与氯茴苯酸例如瑞格列奈或色那列萘组合给药。
在又一个实施方案中，将本发明的化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖组合给药。
在又一个实施方案中，将本发明的化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的作用剂例如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈组合给药。
此外，还可将本发明的化合物与那格列奈组合给药。
在又一个实施方案中，将本发明的化合物与抗高脂血剂和抗脂血剂例如考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右甲状腺素组合给药。
在又一个实施方案中，将本发明的化合物与一种以上的上述化合物组合给药，例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素、胰岛素和洛伐他汀等组合给药。
此外，可将本发明的化合物与一种或多种抗高血压剂组合给药。抗高血压剂的实例有β-阻滞剂，例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔，ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、alatriopril、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利，钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米，以及α-阻滞剂，例如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。可进一步参考RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
应懂得，认为本发明的化合物与上述化合物中的一种或多种和任选地一种或多种其它药物活性物质的任何适当组合都属于本发明的范围。
本发明还涉及根据反应方案P1和P2用于制备上述新型化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药物上可接受的盐或药物上可接受的溶剂合物的方法。
本发明的化合物可呈单元剂量或多次剂量，单独或者与药物上可接受的载体或赋形剂组合给药。本发明的药物组合物可用药物上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的佐剂和赋形剂按照常规技术，例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公开的那些配制。所述组合物可呈常规形式出现，例如胶囊、片剂、气溶胶、溶液、悬浮液或局部涂敷剂。
所述药物组合物可专门配制供通过任何合适的途径给药，例如经口，经直肠，经鼻，经肺，局部(包括经颊和舌下)，经皮，脑池内，腹膜内，经阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径，经口途径是优选的。应懂得，优选的途径将取决于受处理对象的总体病况和年龄，受处理的病况的性质和选定的活性组分。
口服药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣片、丸剂、锭剂、散剂和粒剂。如果合适的话，可用涂饰剂例如肠衣制备它们或者可这样配制它们以便提供活性组分的控制释放，例如按照本领域熟知的方法的持续或长效释放。
口服液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。
供肠胃外给药的药物组合物包括无菌水性和非水的注射液、分散液、悬浮液或乳液以及需要在应用前用无菌注射液或分散液重新配制的无菌粉末。长效可注射制剂也预计属于本发明的范围。
其它合适的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏、乳膏、凝胶、吸入剂、皮肤膜片、植入物等。
所述化合物的治疗剂量将取决于给药的频率和方式，受处理的对象的性别、年龄、体重和总体状况，受处理的病况的性质和严重度以及本领域技术人员显而易见的其它因素。所述制剂可就便呈单元剂型通过本领域技术人员已知的方法给出。在一个实施方案中，所述呈单元剂型的组合物包含约0.05～约2000mg、优选约0.1～约500mg的式I化合物其药物上可接受的盐。
在又一个实施方案中，所述药物组合物供经口、经鼻、经皮、经肺或肠胃外给药。
就肠胃外途径来说，例如静脉内、鞘内、肌内和类似途径的给药，通常剂量是口服应用的剂量的约一半。
通常作为游离物质或作为其药物上可接受的盐利用本发明的化合物。一个实例是具有游离碱的效用的化合物的酸加合盐。当本发明的化合物含有游离碱时，这样的盐是按常规方式通过用化学当量的药物上可接受的酸例如无机酸和有机酸处理化合物的游离碱的溶液或悬浮液而制备的。代表性的实例如前所述。具有羟基的化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适当的阳离子例如钠离子或铵离子的结合。
就肠胃外给药来说，可应用本发明的化合物在无菌水溶液、水性丙二醇或者芝麻油或花生油中的溶液。如果需要的话应当将这样的水溶液适当缓冲，而且应当首先使液体稀释剂与足够的盐水或葡萄糖等渗。水溶液特别适合静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。应用的无菌水性介质都容易通过本领域技术人员已知的标准方法获得。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料，无菌水溶液和各种有机溶剂。合适的载体的实例有水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶(gelatine)、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚环氧乙烷、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样，载体或稀释剂可能包括本领域已知的任何缓释物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独用或与蜡混合。所述制剂还可包括润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、增甜剂或调味剂。
然后就容易按照适合公开的给药途径的各种剂型给予通过将本发明的化合物与药物上可接受的载体组合而形成的药物组合物。制剂可就便按照药物领域已知的方法呈单元剂型提供。
适合口服的本发明的制剂可作为分散的单元例如胶囊或片剂提供，它们各自含有预定量的活性组分，而且它们可能包括适当的赋形剂。这些制剂可呈粉末或颗粒的形式，作为在水性或非水液体中的溶液或悬浮液，或者作为水包油或油包水的乳液。
如果将固态载体用于口服，可将制剂压片，呈粉末或丸的形式置于硬明胶胶囊中，或者它可呈含片或锭剂的形式。固态载体的量将在宽范围变化，但通常是约25mg～约1g。如果应用液态载体，制剂可呈糖浆剂、乳液、软明胶胶囊或无菌注射液例如水性或非水的液体悬浮液或溶液的形式。
可通过常规制片技术制备的典型片剂可能含有芯活性化合物(作为游离的化合物或其盐) 5mg胶态二氧化硅(Aerosil) 1.5mg微晶纤维素(Avicel) 70mg改性纤维素树胶(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸镁 适量涂层料HPMC大约 9mg*Mywacett 9-40T大约0.9mg*用作涂膜的增塑剂的酰化单酸甘油酯可将本发明的化合物给予需要它的哺乳动物、特别是人患者。这样的哺乳动物还包括动物，既包括家养的动物例如家养的宠物，又包括非家养的动物例如野生动物。
在本发明又一方面，可将本发明的化合物与下列其它药物活性物质组合给药，例如抗糖尿病的或其它药物活性物质，包括用来处理和/或预防胰岛素抵抗和疾病的其它化合物，其中，所述胰岛素抵抗是病理生理机制。
此外，可将本发明的化合物与抗肥胖剂或食欲调节剂组合给药。
实施例实施例14-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯在0℃下，将光气(5mL，20％于甲苯中)加到搅拌下的6′-羟基-4，4-二甲基-4，5-二氢-3H-[1，3′]联吡啶基-2，6-二酮(0.47g，2.00mmol，参考PCT/DK02/00852)和三乙胺(0.29mL，2.00mmo1)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中。在室温下搅拌0.5小时后，在减压下蒸发剂溶剂和过量的光气。将二氯甲烷(10mL)加到残余物中，随后添加1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(224mg，2.00mmo1)和1-(2-吡啶基)哌嗪(0.33g，2.00mmo1)。继续在室温下搅拌0.5小时。通过急骤柱色谱法(SiO2，60～80％乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化产物而得标题化合物(335mg，40％产率)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(s，6H)，2.70(s，4H)，3.63(m，4H)，3.71(m，2H)，3.82(m，2H)，6.67(m，2H)，7.26(d，1H)，7.51(m，2H)，8.10(d，1H)，8.21(dd，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝424(M+H)+；Rt＝2.13min。
实施例24-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯将光气(5mL，20％于甲苯中)加到搅拌下的N-(6-羟基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺(0.43g，2.00mmol，参考PCT/DK02/00852)和三乙胺(0.29mL，2.00mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中。在室温下搅拌0.5小时后，在减压下蒸发掉溶剂和过量的光气。将二氯甲烷(10mL)加到残余物中，随后添加1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(224mg，2.00mmol)和1-(2-吡啶基)哌嗪(0.33g，2.00mmol)。继续在室温下搅拌0.5小时。通过急骤柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化产物而得标题化合物(45mg，6％产率)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.67(m，6H)，3.82(m，2H)，6.69(m，2H)，7.12(d，1H)，7.44-7.61(m，4H)，7.90(d，2H)，8.12(s，1H)，8.21(dd，1H)，8.30(dd，1H)，8.44(d，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝404(M+H)+；Rt＝2.29min。
中间体4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酚和4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酚是如PCT/DK02/00852中所述那样制备的。
实施例34-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯a)氯甲酸4-[4-(三氟甲基)苄基]苯基酯在0℃搅拌下，将乙基二异丙胺(0.7mL，4.02mmol)加到4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酚(1.0g，4.0mmol)在20％光气的甲苯(3ml，5.5mmol)溶液中。在融化的冰浴中将混合物搅拌3h并蒸发至干。将残余物与三份乙醚研磨，将合并的有机相蒸发至干而给出1.12g(89％)粗的氯甲酸酯，不用进一步纯化而将它用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04(s，2H)，7.15(d，2H)，7.21(d，2H)，7.28(d，2H)，7.56(d，2H)。
b)4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯将乙基二异丙胺(0.21mL，1.21mmol)加到氯甲酸4-[4-(三氟甲基)苄基]苯基酯(314mg，1.0mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，随后添加1-(吡啶-2-基)-哌嗪(163mg，1.0mmol)并在100℃下的氮气氛中将密封的烧瓶内的混合物搅拌过夜。将混合物蒸发至干，通过柱色谱法纯化残余物(SiO2，乙酸乙酯/甲醇(19∶1))而给出108mg(24％)几乎纯净的产物，通过在乙醚中用氯化氢处理将它转化为它的纯盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.5-4.0(m，8H+NH+水)，4.06(s，2H)，6.95(t，1H)，7.09(d，2H)，7.27(d，2H)，7.33(d，1H)，7.48(d，2H)，7.66(d，2H)，7.98(t，1H)，8.07(dd，1H)；HPLC-MSm/z＝442(M+1)+，Rt＝3.61min。
实施例44-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯a)4-吡啶-2-基哌嗪-1-碳酰氯在氮气氛中搅拌下，将氯甲酸三氯甲基酯(0.543mL，4.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加到1-吡啶-2-基-哌嗪的二氯甲烷(10mL)溶液中。然后在室温下将混合物搅拌90min并蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥后通过急骤柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/丙酮(500∶1))纯化而给出427mg(63％)甲氨酰氯。HPLC-MSm/z＝226/228(M+1)+，Rt＝1.2min。
b)4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯在室温下将4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酚(100mg，0.5mmol)和4-吡啶-2-基哌嗪-1-碳酰氯(125mg，0.55mmol)的无水吡啶(5mL)溶液搅拌3天并蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥后蒸发至干。将形成的黄色油与乙腈(2mL)研制并过滤。将滤液蒸发至干，通过制备HPLC(Gilson)纯化残余物，随后用氯化氢在乙醚中处理而给出35mg(18％)作为其盐酸盐的产物。HPLC-MSm/z＝389(M+1)+，Rt＝1.92min。
药理方法可在体外评价式I的化合物抑制HSL的效能和效力，而且可如下述那样进行这样的评价。
测定激素敏感性脂肪酶(HSL)原料激素敏感性脂肪酶是由瑞典Lund大学的Cecilia Holm博士提供的或者由Novo Nordisk(NN)应用Holm博士使用的试剂和方案生产并纯化的。应用的底物是来自Amersham，Buckinghamshire的3H-标记的三油酸甘油酯(TO)，U.K.cat No.TRA191；5-20Ci/mmol溶于甲苯，三油酸甘油酯(Sigma，Cat.No.T-1740)，Novo Nordisk(NN)通过常规方法制备的荧光染料标记的三酰基甘油酯(顺-十八碳-9-烯酸2-[12-(7-硝基苯并[1，2，5]噁二唑-4-基氨基)十二酰氧基]-1-顺-十八-9-烯酰氧基甲基-乙酯)，以及与Amersham PharmaciaBiotech，UK协作制备的并在WO 01/073442中描述的1，3-(二[3H]-硬脂精)，2-(PEG-生物素)甘油。磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰肌醇(PI)来自Sigma(分别为St Luis MO cat.Nos.P-3556和P-5954)。所有其它试剂都是商品级并且得自各商业来源。
方法3190.1用于测定在10μm的样品浓度下化合物对激素敏感性脂肪酶的百分抑制的测定法将含有荧光染料标记的三酰基甘油酯和磷脂的脂质乳液作为底物与标准浓度的高度纯化HSL(12μg/mL初始浓度相应于600ng/mL最终浓度)一起使用。添加作为产物受体的BSA。荧光染料从脂质相到水(BSA)相的转移改变荧光染料的荧光性质。可利用荧光计在450nm的激发波长和545nm的发射波长监测所述变化。
在添加底物(100μL)前，将化合物与HSL(20μL化合物，10μL酶和70μL PED-BSA缓冲液)在25℃下预先保温30min。在37℃下保温120min后测定形成的产物量。
以相对于未抑制的样品(没有化合物)的百分活性给出结果。
3190.2用于测定化合物抑制激素敏感性脂肪酶的IC50值的测定法。化合物的标准浓度是100μM和5倍稀释(初始浓度相应于10μM最终浓度和5倍)。
将含有荧光染料标记的三酰基甘油酯和磷脂的脂质乳液作为底物与标准浓度的高度纯化HSL(12μg/mL初始浓度相应于600ng/mL最终浓度)一起使用。添加作为产物受体的BSA。荧光染料从脂质相到水(BSA)相的转移改变荧光染料的荧光性质。可利用荧光计在450nm的激发波长和545nm的发射波长监测所述变化。
在添加底物(100μL)前，将化合物与HSL(20μL化合物，10μL酶和70μL PED-BSA缓冲液)在25℃下预先保温30min。在37℃下保温120min后测定形成的产物量。
将获得的活性数据4PL拟合后以IC50值给出结果。
结果应用这些方法，发现实施例的化合物是HSL的抑制剂表1.根据上述测定法3190.1测得实施例的化合物对HSL的抑制(相对于未抑制的样品的％活性)
权利要求
1.通式(I)的化合物 其中X是N或C-R3，Y是N或C-R4，Z是N或C-R5；A1是N或C-R6，A2是N或C-R7，A3是N或C-R8；条件是A1、A2和A3中的至少一个是N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代；条件是所述化合物不是4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)苯基酯，4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基酯或4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基-氧基)-苯基酯；及其任何非对映体或对映体或互变异构体形式，包括这些的混合物或其药物上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中，R1和R2独立地选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、全卤甲基、全卤甲氧基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
3.权利要求1～2任一项的化合物，其中，R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、全卤甲基、全卤甲氧基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
4.权利要求1～3任一项的化合物，其中，R6、R7和R8独立地选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、全卤甲基、全卤甲氧基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
5.权利要求1～4任一项的化合物，其中，R1是氢。
6.权利要求1～5任一项的化合物，其中，R2是氢。
7.权利要求1～6任一项的化合物，其中，R1是氢，而且R2是氢。
8.权利要求1～5任一项的化合物，其中，R2选自下组
9.权利要求1～5任一项的化合物，其中，R2选自下组 和
10.权利要求1～5任一项的化合物，其中，R2选自下组 和
11.权利要求1～5任一项的化合物，其中，R2选自下组 和
12.权利要求1～11任一项的化合物，其中，X是N。
13.权利要求1～11任一项的化合物，其中，X是CH。
14.权利要求1～11任一项的化合物，其中，X是C-R3。
15.权利要求14的化合物，其中，R3选自下组
16.权利要求14的化合物，其中，R3选自下组 和
17.权利要求14的化合物，其中，R3选自下组 和
18.权利要求14的化合物，其中，R3选自下组 和
19.权利要求14的化合物，其中，Y是C-H，而且Z是C-H。
20.权利要求19的化合物，其中，R1是氢，而且R2是氢。
21.权利要求14的化合物，其中，R3选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
22.权利要求14的化合物，其中，R3选自氢、硫基、卤素、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
23.权利要求14的化合物，其中，R3选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
24.权利要求1～23任一项的化合物，其中，Z是N。
25.权利要求1～23任一项的化合物，其中，Z是C-R5。
26.权利要求1～23任一项的化合物，其中，Z是CH。
27.权利要求1～26任一项的化合物，其中，Y是N。
28.权利要求1～26任一项的化合物，其中，Y是CH。
29.权利要求1～26任一项的化合物，其中，Y是C-R4。
30.权利要求1～29任一项的化合物，其中，X、Y和Z中只有一个是N。
31.权利要求1～11、13～23、25～26、28～29任一项的化合物，其中，X是C-R3，Y是C-R4，Z是C-R5。
32.权利要求29的化合物，其中，R4选自下组
33.权利要求29的化合物，其中，R4选自下组 和
34.权利要求29的化合物，其中，R4选自下组 和
35.权利要求29的化合物，其中，R4选自下组 和
36.权利要求1～35任一项的化合物，其中，A1是N。
37.权利要求1～35任一项的化合物，其中，A1是CH。
38.权利要求1～35任一项的化合物，其中，A1是C-R6，而且R6选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
39.权利要求38的化合物，其中，R6选自氢、硫基、卤素、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
40.权利要求38的化合物，其中，R6是苯基，它任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代。
41.权利要求38的化合物，其中，R6是苯基，它任选被一个或多个独立地选自羟基、氧代、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代。
42.权利要求38的化合物，其中，R6是苯基，它任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代。
43.权利要求38的化合物，其中，R6是吡啶基，它任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代。
44.权利要求38的化合物，其中，R6是吡啶基，它任选被一个或多个独立地选自羟基、氧代、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代。
45.权利要求38的化合物，其中，R6是吡啶基，它任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代。
46.权利要求38的化合物，其中，R6是吡啶基。
47.权利要求1的化合物，其中，A1是C-R6，而且R6是取代的吡啶基 其中，每个R9独立地选自卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基、全卤甲基和全卤甲氧基的取代基取代。
48.权利要求1～4任一项的化合物，其中，R6选自下组
49.权利要求1～35任一项的化合物，其中，A1是N，A2是C-R7，而且A3是C-R8。
50.权利要求49的化合物，其中，R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
51.权利要求1～35任一项的化合物，其中，A1是N，A2是C-H，而且A3是C-H。
52.权利要求51的化合物，其中，R1和R2是氢。
53.权利要求52的化合物，其中，X是C-R3。
54.权利要求53的化合物，其中，Y是C-H。
55.权利要求54的化合物，其中，Z是N。
56.权利要求54的化合物，其中，Z是C-H。
57.权利要求53～56任一项的化合物，其中，R3选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
58.权利要求1～57任一项的化合物，其中，A3是N。
59.权利要求1～57任一项的化合物，其中，A3是CH。
60.权利要求1～57任一项的化合物，其中，A3是C-R8，而且R8选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
61.权利要求60的化合物，其中，R8选自氢、硫基、卤素、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
62.权利要求61的化合物，其中，R8选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
63.权利要求1～62任一项的化合物，其中，A2是N。
64.权利要求1～62任一项的化合物，其中，A2是CH。
65.权利要求1～64任一项的化合物，其中，A2是C-R7，而且R7选自氢、羟基、硫基、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代，其中，羟基、硫基、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
66.权利要求65的化合物，其中，R7选自氢、硫基、卤素、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，硫基、磺基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
67.权利要求66的化合物，其中，R7选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基，其中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基中的每一个任选被一个或多个独立地选自羟基、硫基、氧代、卤素、氨基、磺基、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、C3-8杂环基和C3-10环烷基的取代基取代。
68.权利要求1～67任一项的化合物，它具有一个游离的-COOH基。
69.权利要求1～68任一项的化合物，它具有一个游离的氨基，或者一个一取代的氨基或一个二取代的氨基。
70.权利要求1～69任一项的化合物，它具有一个取代的或未取代的吡啶环。
71.权利要求1～70任一项的化合物，它具有一个取代的或未取代的咪唑环。
72.权利要求1～71任一项的化合物，其中，所述化合物的摩尔量小于650g/摩尔。
73.权利要求1～72任一项的化合物，其中，所述化合物不含可电离的基团，而且其中，cLog P在1.0～5.0的范围内。
74.权利要求1～73任一项的化合物，其中，所述化合物不含可电离的基团，而且其中，cLog P在1.0～4.0的范围内。
75.权利要求1～74任一项的化合物，其中，ACD LogD在0.8～3.0的范围内。
76.权利要求1～75任一项的化合物，其中，H键供体的数量是0、1、2或3。
77.权利要求1～76任一项的化合物，其中，H键供体的数量是0、1或2。
78.权利要求1～77任一项的化合物，其中，H键受体的数量在4～9的范围内。
79.权利要求1～78任一项的化合物，其中，H键受体的数量在5～8的范围内。
80.权利要求1～79任一项的化合物，其中，所述化合物的可旋转键的数量在4～14的范围内。
81.权利要求1～80任一项的化合物，其中，所述化合物的可旋转键的数量在8～12的范围内。
82.权利要求1～81任一项的化合物，其中，极性表面积(PSA)在402～1202的范围内。
83.权利要求1～82任一项的化合物，其中，极性表面积(PSA)在402～1002的范围内。
84.权利要求1～83任一项的化合物，其中，极性表面积(PSA)在702～1002的范围内。
85.权利要求1的化合物，其中，该化合物选自下组4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯，4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯，以及4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯。
86.权利要求1的化合物，其中，该化合物选自下组4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3，3-二甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-三氟甲基-苄基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基硫基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-苯甲酰氨基-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氢-异吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氢-异吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氢-异吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氢-异吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氢-异吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氢-异吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氢-异吲哚-2-基)吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(1，3-二氧代-八氢-异吲哚-2-基)-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸喹啉-7-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1，1，3，3-四甲基-丁氨基甲酰)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(环己烷羰基-氨基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(环己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(环己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(环己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(环己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(环己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(环己烷羰基-氨基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸4-(环己烷羰基-氨基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(1H-咪唑-2-基硫甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-异丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸6-(4-异丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-异丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-异丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-异丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-异丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-异丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-异丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-3-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸6-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸6-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-3-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-吡啶-2-基甲基-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基1-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基硫基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-羧甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯和4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯酯。
87.药物组合物，它包含权利要求1～86任一项中定义的化合物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体或稀释剂。
88.权利要求87的组合物，其中，所述组合物呈单元剂型，它包含约0.05～约2000mg、优选约0.1～约500mg、更优选约1.0～约100mg权利要求1～86任一项的所述化合物或其药物上可接受的盐。
89.用作抑制激素敏感性脂肪酶对三酰甘油、二酰甘油、胆固醇酰基酯或类固醇酰基酯的脂解活性的药剂的药物组合物，所述组合物包含权利要求1～86任一项的化合物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体或稀释剂。
90.权利要求87～89任一项的药物组合物，它用于口服。
91.经鼻、经皮、经肺或肠胃外给药的权利要求87～89任一项的药物组合物。
92.权利要求1～86任一项的化合物在制备药物组合物中的应用。
93.权利要求1～86任一项的化合物在抑制激素敏感性脂肪酶中的应用。
94.权利要求1～86任一项的化合物在制备用于抑制激素敏感性脂肪酶对三酰甘油、二酰甘油、胆固醇酰基酯或类固醇酰基酯的脂解活性的药物组合物中的应用。
95.权利要求1～86任一项的化合物在制备用于处理或预防需要采取下列措施的任何障碍的药物组合物中的应用调节游离脂肪酸、甘油、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、胰岛素和/或葡萄糖的血浆水平；和/或调节细胞内三酰甘油和胆固醇酯储备，脂肪酸、脂肪酸酯例如二酰甘油、磷脂酸、长链酰基辅酶A以及柠檬酸辅酶A或丙二酸单酰辅酶A的细胞内水平；和/或增大脂肪组织、骨骼肌、肝或胰β细胞中的胰岛素敏感性；和/或调节胰岛素从胰β细胞的分泌。
96.权利要求95的应用，其中，所述障碍选自下组障碍胰岛素抵抗、1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低、高血糖症、血脂障碍、肥胖症、动脉粥样硬化、高血压、脂蛋白代谢异常及其任意组合。
97.权利要求1～86任一项的化合物在制备用于处理和/或预防血脂障碍的药物组合物中的应用。
98.权利要求1～86任一项的化合物在制备用于处理和/或预防高脂血症的药物组合物中的应用。
99.权利要求1～86任一项的化合物在制备用于处理和/或预防高血糖症的药物组合物中的应用。
100.权利要求1～86任一项的化合物在降低HbA1c中的应用。
101.权利要求1～86任一项的化合物在制备用于处理和/或预防2型糖尿病的药物组合物中的应用。
102.权利要求1～86任一项的化合物在制备用于处理和/或预防葡萄糖耐量降低的药物组合物中的应用。
103.权利要求1～86任一项的化合物在制备用于处理和/或预防代谢综合征X的药物组合物中的应用。
104.权利要求1～86任一项的化合物在制备用于处理和/或预防动脉粥样硬化的药物组合物中的应用。
105.权利要求1～86任一项的化合物在制备用于延迟或预防葡萄糖耐量降低向2型糖尿病发展的药物组合物中的应用。
106.权利要求1～86任一项的化合物在制备用于延迟或预防非胰岛素依赖性2型糖尿病向胰岛素依赖性2型糖尿病发展的药物组合物中的应用。
107.权利要求92～106任一项的应用，其中，还应用了抗糖尿病、抗肥胖症、抗高血压或调节食欲的药物。
108.权利要求92～106任一项的应用，其中，还应用了二甲双胍。
109.处理需要调节激素敏感性脂肪酶的活性的患者的障碍的方法，该方法包括，给予需要它的受治疗者治疗上有效量的权利要求1～86任一项的化合物或其药物上可接受的盐。
110.处理需要降低激素敏感性脂肪酶的活性的患者的障碍的方法，该方法包括，给予需要它的受治疗者治疗上有效量的权利要求1～86任一项的化合物或其药物上可接受的盐。
111.权利要求109～110任一项的方法，其中，所述给药是通过经口、经鼻、经皮、经肺或肠胃外途径进行的。
112.权利要求109～111任一项的方法，其中，所述障碍选自下组障碍胰岛素抵抗、1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低、高血糖症、血脂障碍、肥胖症、动脉粥样硬化、高血压、脂蛋白代谢异常及其任意组合。
113.权利要求109～112任一项的方法，其中，化合物的治疗上有效量是每天约0.05～约2000mg、优选约0.1～约500mg、更优选约1.0～约100mg所述化合物。
114.权利要求109～113任一项的方法，其中，还给予患者抗糖尿病、抗肥胖症、抗高血压或调节食欲的药物。
115.权利要求109～114任一项的方法，其中，还给予患者二甲双胍。
116.制备权利要求1～86任一项的化合物或其药物上可接受的盐的方法，该方法包括，按照反应方案P1将适当的醇与适当的甲氨酰化试剂在溶剂中反应 以及分离二取代的氨基甲酸酯产物。
117.权利要求116的方法，其中，所述甲氨酰化试剂 选自下组 和
118.权利要求116～117任一项的方法，其中，所述溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
119.权利要求116～117任一项的方法，其中，所述碱选自三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基胺和DABCO。
120.制备权利要求1～86任一项的化合物方法，所述方法包括，按照反应方案P2用适当的酰化试剂在溶剂中和在碱的存在下处理适当的胺 以及分离二取代的氨基甲酸酯。
121.权利要求120的方法，其中，Lv是C1。
122.权利要求119～121任一项的方法，其中，所述溶剂选自乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷。
123.权利要求120～122任一项的方法，其中，所述碱选自三甲胺、三乙胺、乙基-二异丙基-胺和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。
124.权利要求120～123任一项的方法，其中，所述碱作为官能度存在于基团A1、A2或A3之一中，于是与酸H-Lv形成盐。
全文摘要
式(I)的新型哌嗪类，含它们的药物组合物及其在处理和/或预防与激素敏感性脂肪酶相关的疾病和障碍中的应用。更具体地说，所述化合物适用于处理/或预防这样的疾病和障碍其中，脂解作用的调节，例如减小的脂解作用是有益的。
文档编号C07D473/34GK1798735SQ200480014954
公开日2006年7月5日 申请日期2004年6月10日 优先权日2003年6月12日
发明者H·C·汉森, J·科内利斯德容, P·雅各布森, S·埃布德拉普 申请人:诺沃挪第克公司