敏诺西迪供用于抑制与雄性素受体有关的功能的用图【专利说明】[0001]本件申请案主张于2013年4月30提申的美国申请案序号61/817,830号的优势，它的全部公开内容被并入此处以作为参考数据。
技术领域：
[0002]本发明是有关于敏诺西迪（minoxidil)供用于抑制与雄性素受体（androgenreceptor，AR)有关的功能以及治疗与雄性素受体有关的疾病的用途。【
背景技术：
】[0003]雄性素受体（AR)是一引导对雄性素（androgen)[包括睪固酮（testosterone)以及它的衍生物二氢睪固酮（dihydrotestosterone,DHT)]反应的基因调控的核受体（nuclearreceptor)。雄性素结合至该AR的配位子-结合领域（ligand-bindingdomains,LBD)。没有雄性素时，AR存在于细胞溶质（cytosol)中且被结合至热休克蛋白（heatshockproteins)的一复合体。循环的雄性素自由地扩散至细胞溶质中，并且它们对于AR的结合触发一系列导致核转位（nucleartranslocation)、基因转录（genetranscription)以及蛋白质转译（proteintranslation)的构形与结构的改变。AR在雄性的生殖器（genitalia)的生长、分化以及作用、雄性与雌性的生育力（fertility)以及生殖上显著地扮演了重要的角色。在AR基因上的改变与其它与生育力以及生殖无关的疾病有关耳关。[0004]虽然在过去50年内在与AR有关的疾病的诊断与治疗上已取得进展，医界仍然面对治疗许多种类的与AR有关的疾病的挑战。因此，针对更有效且安全的对于与AR有关的疾病的治疗仍然存在有一需要。本发明满足了此需要。【
发明内容】[0005]发明概要[0006]本发明是针对用于治疗一在一个体中的与雄性素受体（AR)有关的疾病的方法，其借由对该个体投药以一有效量的敏诺西迪、它的一药学上可接受的盐类(pharmaceuticallyacceptablesalt)或它的一前驱药（prodrug)以治疗与AR有关的疾病。[0007]亦所提供的是用于抑制在一细胞、一组织或一个体中的与AR有关的功能的方法，其借由对该细胞、该组织或该个体投药以一有效量的敏诺西迪、它的一药学上可接受的盐类或它的一前驱药以抑制该与AR有关的功能。[0008]亦所提供的是用于治疗或预防性治疗在一个体中的痤疮的方法，该方法包含有对该个体投药以一有效量的敏诺西迪、它的一药学上可接受的盐类、它的一前驱药或此处所述的一药学组成物以治疗或预防性治疗痤疮。[0009]本发明在参照随文检附的图式和以下的详细说明后，将变得更加明显。[0010]发明的详细说明[0011]定义[0012]除非另有指明，如同以下以及遍及该揭示内容所采用的，下列术语应被理解为具有下列意义。[0013]除非上下文另外清楚地指明，如此处所使用的，单数形式"一（a)"、"一（an)"以及"该（the)"包括复数指涉。[0014]如此处所使用的，一"有效量（effectiveamount)"包括敏诺西迪或此处所述的一药学组成物的一足以抑制该雄性素受体的功能或治疗一与AR有关的疾病的剂量。[0015]如此处所使用的术语"治疗（treating)"、"治疗（treat)"或"治疗（treatment)"包括预防的（preventative)[例如预防性（prophylactic)]、舒缓的（palliative)以及治疗的（curative)用途或结果，其中该目的是去预防或减缓与AR有关的疾病。[0016]术语"抑制（suppressing)"或"抑制（suppress)"包括减缓或减低一雄性素受体的功能、活性或反应，诸如细胞内的蛋白质表现或交互作用。[0017]术语"前驱药（prodrug)"是一无药理活性的化合物，其可借由代谢转化(metabolictransformation)而被车专换为一药理活性剂（pharmacologicallyactiveagent)〇[0018]本发明的化合物的药学上可接受的盐类包括由一适当的碱[诸如一碱金属(alkalimetal)(例如，钠、钾）、一碱土金属（alkalineearthmetal)(例如，|丐、镁）、铵以及NX4+(其中XSC1-C4烷基）]所衍生的盐类。一胺基基团的药学上可接受的盐类包括下列酸的盐类：有机駿酸（organiccarboxylicacids)或有机横酸（organicsulfonicacids)[诸如酒石（tartaric)、脂族（aliphatic)、环脂族（cycloaliphatic)、芳族（aromatic)、杂环（heterocyclic)、羧基（carboxylic)以及磺基（sulfonic)的类型的有机酸]，诸如，例如，甲酸、葡糖醛酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻胺苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、烃苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟乙磺酸、对胺苯磺酸、硬酯酸、海藻酸、羟丁酸、环己胺磺酸、半乳糖二酸与半乳糖醛酸以及类似物、乳糖酸以及琥珀酸；以及无机酸（inorganicacids)，诸如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸与胺磺酸以及磷酸以及类似物。一具有一羟基基团的化合物的药学上可接受的盐类由该化合物的阴离子与一适当的阳离子[诸如Na+、NH/或NX4+(其中X为，例如，一(；-(：4烷基基团）、Ca'Li+、Mg++或K+与锌]所共同构成，或者由一级、二级与三级胺、环胺、N,Ν'-二苯基伸乙二胺（N,Ν'-dibenzylethylenediamine)、氯普罗卡因（chloroprocaine)、胆喊（choline)、二乙醇胺（diethanolamine)、乙二胺(ethylenediamine)、美洛明（meglumine)[甲基还原葡糖胺（N-methylglucamine)]与普罗卡因（procaine)以及类似物所制成的有机盐类。所有的这些盐类可借由传统的方式从对应的化合物而被制备，例如，借由将适当的酸或碱与呈自由形式的该化合物相反应。[0019]如此处所使用的术语"与雄性素受体有关的疾病"广泛地意指与雄性素受体结构和/或功能中的一或多个方面有关联的病况。与雄性素受体有关的疾病的特征可在于雄性素受体结构和/或功能中的一或多个方面上自在一群体中存在的正常或基准位准偏离。这些偏离可证实它们在雄性素受体的结构或雄性素受体的活化（包括经改变的雄性素受体的交互作用）上的异常。该多个偏离亦可证实它们在雄性素受体的细胞与组织分布上的异常、在雄性素受体的作用上的偏离（包括正常功能的丧失、获得毒性功能或毒性），或者在与雄性素受体有关的蛋白质调控与细胞途径上的偏离。目前被认为与雄性素受体有关的病况的例子为AR阳性癌（ARpositivecancer)[诸如前列腺癌（prostatecancer)、肝癌（livercancer)以及乳癌（breastcancer)]、痤疮（acne)、良性前列腺增生(benignprostatehyperplasia)、多囊性卵巢症候群（polycysticovariansyndrome)、心血管疾病（cardiovasculardisease)、脑血管疾病（cerebrovasculardisease)、高血压(hypertension)以及动脉粥样硬化（atherosclerosis)。要被理解的是，与雄性素受体有关的疾病不限于上述病况。[0020]如此处所使用的术语"个体（subject)"通常意指被进行此处所述的方法的一人类或一动物。要被理解的是，一个体可为一带有已知的或被怀疑的与雄性素受体有关的疾病的病患，但不带有已知的或被怀疑的与雄性素受体有关的疾病的个体（诸如研究个体）亦被包括于该术语"个体"的范畴内。[0021]术语"功能"以及类似的术语，可用来论及一雄性素受体的活性或反应。该功能可关于在一带有雄性素受体的细胞、组织或生物中的结构、分布、反应、过程以及级联(cascades)的改变。当透过不同的参数或方法而被评估时，与该雄性素受体的交互作用可减低或改变该雄性素受体的功能，或导致一经增加或经减少的反应或者一经增加与一经减少这两者的反应。[0022]此处的所有数目为近似值并且可由"大约"所修饰。[0023]治疗与雄性素受体有关的疾病的方法[0024]敏诺西迪[6-P比啶-1-基啼啶-2,4-二胺3-氧化物（6-piperidin-1-ylpyrimidine-2,4-diamine3-oxide)]在1970年代被引入作为一抗-高血压药剂，而过量的头发生长被注意到为一副作用。它针对在男人中接而在女人中的雄性秀（androgenicalopecia)的局部治疗（topicaltreatment)随后由FDA所批准。该局部治疗配方是可获得的，例如，可商业上得自于Pfizer的商品名R'〇_ga.in敏诺西迪如何造成过量的头发生长的机制不清楚，但下列机制已被假定：血管扩当前第1页1 2 3 4 5