作为钙敏感受体调变剂的苯并[b][1，4]噁嗪衍生物的制作方法
【专利摘要】用于治疗、管理和/或减轻与钙敏感(CaSR)受体的调变相关联的疾病、紊乱、综合症或病症的式(I)的化合物和用于制备其的方法。式(I)的用于治疗、管理和/或减轻与钙敏感(CaSR)受体的调变相关联的疾病、紊乱、综合症或病症的方法。
【专利说明】作为钙敏感受体调变剂的苯并[B] [1,4]噁嗪衍生物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年3月18日提交的印度专利申请n0.0367/K0L/2011的权益，该印度专利申请通过引用全部并入本申请。
【技术领域】
[0003]本发明涉及取代的杂环化合物、其药学上可接受的盐类和用于治疗、管理、和/或减轻与钙敏感受体(CaSR)的调变相关联的疾病、紊乱、综合症或病症的严重性的药物组合物。本发明还涉及治疗、管理、和/或减轻与钙敏感受体(CaSR)的调变相关联的疾病、紊乱、 综合症或病症的严重性的方法。本发明还涉及用于制备本发明的化合物的方法。
【背景技术】
[0004]Ca2+已知为胞内第二信使，具有胞外钙敏感受体(CaSR)的分子识别能力，其进一步开发了 Ca2+还作为细胞外部信使的可能性。通过这种独特的受体关于Ca2+的胞外浓度的局部变化的信息被传送至多种类型的细胞的的内部。
[0005]钙敏感受体(CaSR)为G蛋白偶联受体(GPCR)，G蛋白偶联受体(GPCR)通过磷脂酶C的激活发信号，增加肌醇1，4，5_三磷酸酯和细胞溶胶钙的水平。CaSR属于GPCR总科的亚科C。结构上，CaSR具有格外大的氨基末端胞外(ECD)结构域(约600个氨基酸)，这是科C GPCR的所有成员共有的特征。
[0006]哺乳动物中，CaSR的表达是普遍存在的，且甲状旁腺中的CaSR的存在在甲状旁腺素(PTH)的分泌中发挥重要作用。血清钙的减少导致PTH的分泌。因此，PTH分泌通过增加Ca2+的肾截留和肠吸收而导致血清Ca2+的保持。这通过活性维生素D代谢物25- 二羟基维生素D的PTH诱导的合成间接地发生。此外，PTH的脉动作用对骨发育具有合成作用，且其不变的水平可导致分解代谢作用，其中如骨质疏松症的情况下的骨断裂，释放Ca2+。所有这些体系集中在保持基线血清Ca2+，且其涉及血清PTH与被不寻常受体CaSR介导的胞外钙之间的严格调整。
[0007]在诸如原发性甲状旁腺功能亢进症和继发性甲状旁腺功能亢进症的情况下，由于腺的增生，存在甲状旁腺素的过度分泌。原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)最常见的原因是克隆突变(-97%)和相关联的高钙血症引起的甲状旁腺腺瘤。在继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的情况下，其在具有慢性肾功能衰竭的患者中最常见。肾未能将足够的维生素D转化为其活性形式，且还没有充分排泄磷。过量的磷进一步耗尽血清钙，形成磷酸钙 (肾结石)，引起闻I丐血症。
[0008]称为钙敏感受体激动剂(calcimimetics)的阳性变构调变剂的小分子调变与改进受体对胞外钙离子的已经存在的环境的敏感性。最终这将转化为降低血浆PTH水平，由此改善甲状旁腺功能亢进症、钙平衡和骨新陈代谢的情况。
[0009]US2011/0028452 申请、W02010/150837 申请、W02010/136037 申请、W02010/042642 申请、W02010/038895 申请、W02009/065406 申请、W02008/059854 申请、W02006/123725 申请、TO2004/106280 申请、W02004/069793 申请、W02002/012181 申请和US2003/0199497 申请公开了用于治疗由CaSR介导的各种疾病的与钙敏感受体(CaSR)相关的化合物。且J.Med.Chem.(2006)，盤，5119-5128也公开了与钙敏感受体(CaSR)有关的化合物。
【发明内容】
[0010]根据一个方面，本发明提供了具有式⑴的结构的化合物，
【权利要求】
1.一种式⑴的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式(II):
3.根据权利要求1所述的化合物，具有式(III):
4.根据权利要求1所述的化合物，其中L为键、-(CReRd)m -C(O)-, -C(O)NR7-, -C(O) CH2和-CH2C(O)-,其中R。和Rd独立地选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、和取代或未取代的卤烷基；R7为氢、或取代或未取代的烷基；且‘m’在I至3范围内。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra为
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自键、-(CReRf)m、-0_、-0(CReRf)m-、-(CReRf) m0-、-C(O) (CReRf)m-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CReRf)m-,-亚环烷基-、和 _0_ 亚环烷基-;其中 Re和Rf可相同或不同，且独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤烷基、和取代或未取代的环烷基；或R6和Rf形成取代或未取代的3元至7元饱和碳环；R7为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的芳基； 且‘m’为I或2。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-OR6，其中R6为氢、或取代或未取代的烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-NR7R8,其中R7和R8为氢、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的环烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自键、-(CReRf)m、-0-、-0(CReRf)m-、-(CReRf) mO-、-C(O) (CReRf)m-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CReRf)m-,-亚环烷基-、和 _0_ 亚环烷基-;其中 Re和Rf可相同或不同，且独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤烷基、和取代或未取代的环烷基；或R6和Rf形成取代或未取代的3元或7元饱和碳环；‘m’为I或2 ;且R1为-OR6或-NR7R8,其中R6为氢或烷基；R7和R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R9选自卤素、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、-OR6, -C(O) R6, -C(O)OR6, -(CH2)r-C(O)OR6, -O(CH2)r-C(O)OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O) R6、-S (0) 0_2R6、-S (0) 2NR7R8和-NR7S (0) 2R6 ;R6选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤烷基；R7和R8独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的杂环基、和取代或未取代的杂环基烷基；‘r’在 I至3范围内且‘q’在0至3范围内。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Rltl选自卤素、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤烷基、取代或未取代的羟烷基、-OR6, -C(O)R6, -NR7R8, -NR7C(O) R6、-S (0) 0_2R6、-S (0) 2NR7R8和-NR7S (0) 2R6 ;R6选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤烷基；R7和R8独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的杂环基、和取代或未取代的杂环基烷基；且‘P’ 在0至2范围内。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为 R31_| R5
14.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra为 R31_| R5
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自:4-(2-( (((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯盐酸盐；4-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_4(3H)_基) 苯甲酸甲酯盐酸盐；3-(2-( (((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯盐酸盐；3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基) 苯甲酸甲酯盐酸盐；4-(2-((((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸；4-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_4(3H)_基) 苯甲酸盐酸盐；4-(2-( (((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4 (3H)-基)-N，N- 二甲基苯甲酰胺；N，N-二甲基-4-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_4 (3H)-基)苯甲酰胺；3-(2-( (((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐； 3-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯基)丙酸甲酯；3-(4-(2-( (((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯基)丙酸甲酯；2-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-氟-5-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；2-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基) 苯甲酸甲酯；3-甲氧基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；4-甲氧基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)基)苯甲酸甲酯；.2-甲氧基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；.2-氯-5-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸酯；.2-甲基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；.2-(2-甲基-4-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][I，4]噁嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯； .5-(2-( (((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；.3-甲基-5-((R)-2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；.2,6-二甲基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸乙酯；.4-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；.2-甲基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸乙酯盐酸盐；.2-羟基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；.2-甲氧基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4-(3H)_基)苯甲酸甲酯；.2-异丙基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；.2-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯基)乙酸甲酯；.2-甲基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；.3-氟-5-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸酯；.2-(4-(2-( (((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；.2-甲基-4-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；.2-(2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；.2-甲基-2-(2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基)苯氧基)丙酸甲酯；3-(2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯基)丙酸甲酯；2-氟-3-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；5-(2-( (((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸甲酯；2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3-氧代-2H-苯并[b][I, 4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸甲酯；3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基) 苯甲酸盐酸盐；4-(2-((((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4 (3H)-基)-N-甲基苯甲酰胺；N-甲基-4-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪_4 (3H)-基)苯甲酰胺；3-(2-( (((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基))氨基)甲基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)-N-甲基苯甲酰胺；N-甲基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪_4 (3H)-基)苯甲酰胺； 3-(2-( (((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基))氨基)甲基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)-N，N- 二甲基苯甲酰胺盐酸盐；N，N-二甲基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酰胺盐酸盐；3-(4-(2-( (((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯基)丙酸；2-(4-(2-( (((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；2-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；2-氟-5-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；5-(2-((((R)-l-(3-甲氧基苯基)乙基))氨基)甲基)2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4 (3H)-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；2-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基))氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基) 苯甲酸盐酸盐；3-甲氧基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；4-甲氧基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；4-甲氧基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯盐酸盐；.2-甲氧基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-甲基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-(2-甲基-4-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；.5-(2-( (((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4 (3H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸盐酸盐；.3-甲基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2.6-二甲基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.4-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4 (3H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸盐酸盐；.2-异丙基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-羟基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-甲氧基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.3-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸盐酸盐；.2-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)乙酸盐酸盐；.2.6-二甲基-3-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-甲基-5-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.3-氟-5-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-甲基-4-(2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-氟-3-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-氯-5-(2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-(2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；2-甲基-2-(2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基)苯氧基)丙酸盐酸盐；3-(2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸盐酸盐；2-(2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酰胺基)乙酸盐酸盐；2-甲基-5-(2-(2-(((S)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；3-((2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基) 甲基)苯甲酸甲酯；3-((2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_4(3H)_基) 甲基)苯甲酸盐酸盐；5-(7-氟-2-((((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸甲酯；5-(7-氟-2-((((R )_1_(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；2-甲基-5-(2-甲基-2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸甲酯；2-甲基-5-(2-甲基-2-((((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸盐酸盐；2-甲基-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-3-氧代-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸盐酸盐；2-甲基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；2-甲基-4-(2-(2-(((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-4(3H) 基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；2-(2-甲基-5-(2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基))氨基)乙基))_2H_ 苯并[b] [I, 4]噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸甲酯；2-异丙基_5_ (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)基)苯甲酸甲酯；2-(3-(2-(2-(((R)-1(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；3-(4- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯基)丙酸甲酯；2-甲基-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2-甲氧基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2-羟基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2- (4- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯基)乙酸甲酯；.2-(2-甲基-4-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸甲酯；.4-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H- 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2-(4- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H- 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯氧基)乙酸甲酯；.2,6-二甲基-3-(2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1, 4]噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.3-(3- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H- 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯基)丙酸甲酯；.3-甲基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.4-甲基-3-(2-(2-(((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2-(2-氟-3-(2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯氧基)乙酸甲酯；.2-(2-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯氧基)乙酸乙酯；.2-氟-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2-(4-氟-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯氧基)乙酸甲酯；.3-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯；.2-(3-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸乙酯；.2-甲基-5- (2-甲基-2- (2- (((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)苯甲酸甲酯盐酸盐；.5-(7-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-4(3H)-基)-2-甲基苯甲酸甲酯；5-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸甲酯；3-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；2-(4-(8-氟-2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-(3-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-(4-(7-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-(3-(7-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-氟-5-(7-氟-2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；5-(7-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸甲酯；5-(6-氟-2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基))氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸甲酯；3-(6-氟-2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；2-(4-(6-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-(4-(6-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)`乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-(3-(6-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-氟-5-(6-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；2-氟-5-(5-氟-2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸甲酯；2-(3-(5-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-(4-(5-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯氧基)乙酸甲酯；2-甲基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；2-甲基-4-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸盐酸盐；.2-(2-甲基-5-(2-(2-(( (R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)2H 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；.2-异丙基_5_ (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-(3- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；.3-(4- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸盐酸盐；.2-甲基-3-(2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-甲氧基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-羟基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐； .2- (4- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)乙酸盐酸盐；.2-(2-甲基-4-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；.4-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-(4- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；.2,6-二甲基-3-(2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))_2H_ 苯并[b] [I, 4]噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸盐酸盐；.3-(3- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸盐酸盐；.2-甲基-5-(2-甲基-2- (2- (((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.3-甲基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.4-甲基-3-(2-(2-(((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.2-(2-氟-3-(2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；2-(2-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；2-氟-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；2-(4-氟-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1，4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；3-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] P惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；5-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基))_2H_ 苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；3-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)乙基))-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；2-(4-(7-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1，4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；2-(3-(7-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；5-(7-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；2-(4-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；2-(3-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；5-(6-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；3-(6-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] P惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸；2-(4-(6-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1，4] P惡嗪-4(3H)基)苯氧基)乙酸；2-(3-(6-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1，4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；2-氟-5-(5-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；2-(3-(5-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；2-(4-(5-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；2-甲基-5- ((2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸甲酯；2-甲基-3-( (2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] P惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸甲酯；3-((2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸甲酯；4-((2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸甲酯；2-甲基-5- ((2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸盐酸盐；2-甲基-3-((2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸盐酸盐；3-((2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸盐酸盐；4-((2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基))氨基)乙基)_2H_苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)甲基)苯甲酸盐酸盐；2-甲基-5-(2-(2-(((S)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；2-氟-5-(6-氟-2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸盐酸盐；2-氟-5-(7-氟-2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸盐酸盐；6-氟-2-甲基-3-(2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [I, 4]噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸盐酸盐；2-氟-6-甲基-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸盐酸盐；`2,6-二氟-3-(2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；3-氟-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；`2，3- 二氟-5-(2- (2-(( (R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；2-甲基-2-(4-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸盐酸盐；`2,4- 二氟-5-(2-(2-(( (R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；3-(2-氟-5-(2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸盐酸盐；3-(2-氟-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸盐酸盐；3-(3-氟-5-(2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸盐酸盐；.3-(4-氟-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸盐酸盐；.2-(3-氟-4-(2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；.2-(2-氟-4-(2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；.2-(3-甲基-4-(2-(2-(((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；.2-(2-甲基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；.2-(2-甲基-3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐； .2-(3-甲基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；.2-(4-甲基-3-(2-(2-(((R)-l-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；.2-甲基-2- (3- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯基)丙酸盐酸盐；.1- (3- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)环丙烷羧酸盐酸盐；.1-(4- (2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] Il惡嗪-4 (3H)-基)苯基)环丙烷羧酸盐酸盐；.6-氟-3-(8-氟-2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；.2-氟-3-(8-氟-2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)-6-甲基苯甲酸盐酸盐；.2.6-二氟-3- (8-氟-2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1.4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.3-氟-5-(8-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸盐酸盐；.2-氟-5-(8-氟-2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基))氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [I, 4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸；.2.6-二氟-3- (7-氟-2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1.4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；.3-氟-5-(7-氟-2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸盐酸盐；.6-氟-3-(6-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；.2-氟-3-(6-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)-基)-6-甲基苯甲酸盐酸盐；- 2.6-二氟-3- (6-氟-2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b]-[1.4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐； -3-氟-5-(6-氟-2-(2-(((R) _1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸盐酸盐； -6-氟-3-(5-氟-2-(2-( ((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐； -2-氟-3-(5-氟-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1,4] 噁嗪-4(3H)_基)-6-甲基苯甲酸盐酸盐； -2.6-二氟-3- (5-氟-2- (2- (((R) -1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)-2H-苯并[b] [1.4]噁嗪_4(3H)_基)苯甲酸盐酸盐；和- -3-氟-5-(5-氟-2-(2-(((R)_1_(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)_2H_ 苯并[b] [1,4] 噁嗪-4 (3H)-基)苯甲酸盐酸盐；或其药学上可接受的盐类或其立体异构体。
17.一种药物组合物，包括一种或多种根据权利要求1所述的式(I)的化合物、和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
18.一种治疗、管理和/或减轻需要治疗的受试者中的与所述钙敏感受体(CaSR)的调变相关联的疾病或紊乱、综合症或病症的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐给药至所述受试者。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述与钙敏感受体(CaSR)的调变相关联的疾病或紊乱、综合症或病症选自:甲状旁腺功能亢进症、慢性肾功能衰竭(使用或不使用透析)、 慢性肾脏病(使用或不使用透析)和其并发症。
20.根据权利要求19所述的方法，其中甲状旁腺功能亢进症为原发性甲状旁腺功能亢进症、继发性甲状旁腺功能亢进症或三发性甲状旁腺功能亢进症。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述与CaSR受体的调变相关联的疾病、紊乱、 综合征或病症选自由下列组成的组:甲状旁腺腺瘤，甲状旁腺增生，甲状旁腺癌，血管&心瓣膜钙化，钙平衡异常，高钙血症，磷平衡异常，低磷血症，由甲状旁腺功能亢进症引起的与骨相关的疾病或并发症，慢性肾脏病或甲状旁腺癌，肾移植之后的骨质疏松，囊性纤维性骨炎，无动力型骨病，肾性骨病，由甲状旁腺功能亢进症或慢性肾脏病引起的心血管并发症， (Ca2+)。离子异常高的一些恶性肿瘤，心脏、肾或肠功能障碍，与足细胞有关的疾病，肠能动性异常，腹泻，增加胃泌素或胃酸分泌以直接地或间接地改善萎缩性胃炎或通过增加胃液酸度促进对来自胃肠道的药物组合物、药物或添加物的吸收。
22.一种用于制备式(Ia)和(Ic)的化合物的方法:
23.一种用于制备式(Ii)的化合物的方法:
【文档编号】A61K31/538GK103459377SQ201280013968
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年3月16日 优先权日:2011年3月18日
【发明者】马洛耶库马尔·拉普拉塞德·舒克拉, 沙德·甘加拉姆·安库斯, 帕查普特·迪利普·维普尔, 马克德·巴希尔·赛伊德, 马哈德奥罗·巴斯卡·特雷安巴里克, 舍康·桑贾伊·帕瓦尔, 甘尼什·纳温钱德拉·格特, 桑吉夫·阿南塔·库尔卡尼, 文卡塔·P·帕列, 拉金德·库马尔·坎博日 申请人:鲁平有限公司