专利名称：钙敏感受体激动化合物的新多晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及{4-[(lR，3S)-3-((R)-l-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的新多晶型、制备该晶型的方法及其用途。
背景技术：
本发明涉及先前在WO 2009/065406中描述的{4_[(1R，3S) -3- ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的新多晶型。该化合物可用于治疗与CaSR活性紊乱有关的多种病症或疾病。钙敏感受体激动剂为钙敏受体(CaSR)的小分子变构活化剂[Urena，P. ；Frazao, J. Μ.隹丐敏感受体激动剂回顾与展望。国际肾脏期干lJ (calcimimeticagents Reviewandperspectives. Kidney International) (2003), 63, pp. s91_s96 ；Soudi jn, ff.等，G 蛋白偶联受体的变构调节展望与近期发展(Allosteric modulation of G protein-coupledreceptors -perspectives andrecent developments) · DDT(2004)，9，752-758]。钙敏感受体激动剂已经在商业上显现出它能有效治疗甲状旁腺功能亢进症(HPT):隹丐敏感受体激动化合物Cinaca.lcet [Balfour, J. A. B.等，Drugs (2005) 65 (2),271-281 ; Linberg 等· J.Am. Soc.Nephrol(2005)，16，800-807，ClinicalTherapeutics (2005)，27 (11)，1725-1751]已于近期上市，该化合物用于治疗透析的慢性肾脏疾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症以及治疗甲状旁腺癌患者的初期HPT。因此，已获得钙敏受体(CaSR)活化剂在人类中具有作用的证据，并且很好地确立了其临床相关性。其它钙敏感受体激动剂的实例参见WO 94/018959、WO 98/001417、W005/065050、WO 03/099814、WO 03/099776、WO 00/21910、WO 01/34562、WO 01/090069、WO 97/41090、US 6，001，884、WO 96/12697、EP 1203761、WO 95/11221、WO 93/04373、EP 1281702、WO02/12181、WO 04/069793、US 2004242602、WO 04/106296 以及 WO 05/115975。{4- [ (IR，3S) -3- ((R) -I-萘+基-乙氨基)~环戊基]_苯氧基} _乙酸为新型、有前景的显示钙敏感受体激动活性的化合物种类(W0 2009/065406)之一。药物生产的一个重要方面为活性药物成分(API)的物理形式的问题。不同物理形式通常由于具有不同的基本性质(如溶解度、溶解速率、吸水性、生物利用度、加工性和稳定性)，因此用于药物制剂或药剂的药物或API的物理形式(如晶型)非常重要。因此，多种固体形式(例如多晶型和假多晶型)的存在可能影响药物产品的性质。因此，相对于其他形式更优选包括溶剂化物和水合物的特殊晶型。此外，取决于具体剂型和/或应用，可能更优选某些晶型。例如，药物性质(如活性成分的溶解速率)可以通过选择适当的晶型或者特定比例的晶型混合物来调节。由于晶型具有可预测的性质，所以相对于非晶型(如无定形)，在药物制剂或化学加工中通常更优选API的晶型。晶型尤其具有以下优势更好的化学稳定性(压力的、热度的以及光线的)、更容易的加工性和操作性。尤其是，由于晶体通常更易于从反应混合物中分离，所以特别是在工业规模的药物合成期间，晶型的提供具有很重要的优势。
此外，已知化合物在特定溶剂中的特定晶型的结晶可能具有纯化优势，这种优势是另一种形式在不同的溶剂中进行结晶所不具有的(部分原因是由于在不同溶剂中杂质的不同溶解性所致)。相反地，非晶型化合物不能通过再结晶纯化，而通常需要更昂贵的纯化方法(例如制备色谱)。不同的晶型还具有不同的熔点、密度、硬度、研磨性质等，因此，取决于特定的应用相对于其它形式可能优选特定的多晶型。不同的晶型在药物制剂中具有不同的稳定性，所述稳定性取决于剂型中存在的赋形剂、载体以及其它添加剂。当药物在悬浮液中时，不是最稳定的非晶型或晶型的不稳定性尤其成问题。 因此，尽管相对于非晶型通常更优选药物的晶型，但是取决于不同的情况(如其应用或其使用的方法)，更优选化合物的具体晶型。有时相对于亚稳定形式更优选热力学上更稳定的形式，有时更优选具有高溶解速率的亚稳定形式。WO 2009/065406 描述了 {4_[ (IR，3S) _3_ ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的合成，但是没有公开该化合物的晶型或者此类形式的制备。所述申请没有任何关于{4- [ (IR，3S) -3- ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的多晶型以及如何获得{4-[(IR，3S)-3-((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的稳定多晶型的信息。WO 2010/021351 描述了 {4_[ (IR，3S) _3_ ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸衍生物的合成但是没有公开所述衍生物的晶型。
发明内容
本发明出人意料地提供了 {4-[(lR，3S)-3-((R)_l-萘-I-基-乙氨基)_环戊
基]-苯氧基乙酸的稳定晶体多晶型。因此，在第一个方面中，本发明涉及{4-[(lR,3S)-3-((R)_l-萘_1_基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型。在一个优选的方面中，本发明涉及作为晶体多晶型的{4_[(1R，3S)-3-((R)-l-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸，其具有一或多个特征或如图2b、4b、6b、8b、式2和/或表1-6中描述的特性线、形状或图样或具有一或多个其中所列的数据(例如单位为CnT1的波数(±3或iknT1，取决于所用方法))，或20 (±0. I)度的反射角度，或与所述图或表所示基本上相似的光谱或衍射图。所述{4_[(1R，3S) -3- ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体多晶型在下文中以“X型”或“多晶型X”表示。可以通过一些例如X-射线粉末衍射测定法的分析技术区分X型与其它多晶型。图I显示两个多晶型C和X的重叠XRro衍射图，该图清楚地显示了相同与不同的区域。因此，在本发明的一个实施方案中，{4-[(11 ，35)-3-(00-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的X型的特征在于基本上具有图2b中所示的XRPD图样，该图为采用纯X多晶型记录的XRPD衍射图。在另一个实施方案中，{4-[ (IR，3S) -3- ((R) -I-萘-I-基-乙氨基)_环戊基]_苯氧基}-乙酸的X型的特征在于在下列位置具有一或多个衍射峰的XRPD图样2 Θ =约8. O、11.3.11. 4,15. 0,18. 2和/或21. 5 (±0. 05度)(下划线为首要衍射峰)。X型同样可以通过差示扫描量热法(DSC)与其它多晶型区分。图3显示了 C和X型的重叠热谱图，该图表明这两个多晶型的吸热在大约240°C和大约255°C (±2°C)开始。因此，在一个实施方案中，{4-[(lR，3S)-3-((R)_l-萘-I-基-乙氨基)_环戊基]-苯氧基}-乙酸的X型的特征在于基本上具有图4b所示的差示扫描量热法(DSC)曲线，其吸热大约于255°C (±2°C)开始。图4b还含有TGA拖尾(trail)，所述拖尾表示{4-[ (IR，3S) -3- ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸在255°C (±2°C )以下不易降解。X型还可以通过衰减全反射傅里叶变换红外(ATR-FTIR)光谱分析法与其它多晶型区分。图5显示了 C和X两个多晶型的重叠ATR-FTIR光谱，该光谱清晰地显示了相同和不同的区域。 在本发明的一个实施方案中，{4-[(IR，3S)-3-((R)-I-萘-I-基-乙氨基)_环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的特征在于具有基本上如图6b中所示的ATR-FTIR光谱，该光谱为采用纯多晶型X记录的ATR-FTIR光谱。在另一个实施方案中，{4- [ (IR，3S) _3_ ((R) -I-萘-I-基-乙氨基)_环戊基]_苯氧基}-乙酸X型的特征在于显示具有下列一或多个衰减全反射峰值的ATR-FTIR光谱，所述峰值分别约在1409、1113、1061、939、841和/或皿(±3。!^)(下划线为首要峰)。X型同样可以通过固态核磁共振(SS-NMR)光谱分析法与其它多晶型区分。图7显示了 C和X两个多晶型的重叠13C-SS-NMR光谱，该光谱清晰地显示了相同和不同的区域。因此，在本发明的一个实施方案中，{4-[(11 ，35)-3-(00-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的特征在于基本上具有图8b中所示的13C-SS-NMR光谱图，该光谱为采用纯多晶型X型记录的13C-SS-NMR光谱图。在另一个实施方案中，{4-[ (IR，3S) _3_ ((R) -I-萘-I-基-乙氨基)_环戊基]_苯氧基}-乙酸X型的特征在于具有显示下列一或多个共振峰值的13C-SS-NMR光谱图，所述峰值分别为 S 13C 172. 7,155.8,140.5,68. 5,52. 6,34. O, 29. 6 (+Ippm)(下划线为首要峰)。在本发明的另一个实施方案中，{4-[(11 ，35)-3-(00-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C和X型的特征在于具有基本上如表I所示的单晶参数。表I. {4-[(IR，3S)-3-((R)-I-萘-I-基-乙氨基)_环戊基]-苯氧基}_乙酸的C和X型的单晶参数。
权利要求
1.{4-[(IR，3S)-3-((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型。
2.根据权利要求I的晶型，该晶型属于具有单胞参数a= 8.7299(17)人，b =14·822(3)Α和C= 16.353(3)人的正交晶系空间群Ρ2Μ。
3.根据权利要求I的晶型，该晶型分别在大约下列位置具有以2Θ表示的X-射线粉末衍射图像的特征峰:8·0、11·3、11· 4、15. O、18. 2和/或21. 5 (±0. 05度)(下划线为首要特征峰)。
4.根据权利要求I的晶型，该晶型具有基本上如图2b所示的X-射线粉末衍射图。
5.根据权利要求I的晶型，该晶型具有在约255°C(±2°C)时开始的差式扫描量热曲线。
6.根据权利要求I的晶型，该晶型具有基本上如图4b所示的差式扫描量热曲线。
7.根据权利要求I的晶型，该晶型具有基本上如图8b所示的固态NMR光谱。
8.根据权利要求I的晶型，该晶型在60°C、60°C/75%相对湿度和80°C /75%相对湿度下进行4周的应力稳定性试验时没有发生任何固态相变。
9.根据权利要求I的晶型，该晶型具有基本上如图6b所示的衰减全反射傅里叶变换红外(ATR-FTIR)光谱。
10.根据权利要求I的晶型，该晶型的特征还在于ATR-FTIR光谱分别在下列位置显示衰减全反射峰约1122，1113、1061、939、Μ1和/或mCiScnT1)(下划线为首要峰)。
11.根据权利要求I的晶型，该晶型具有基本上与表2所示相同的XRC单晶参数。
12.根据权利要求11的晶型，该晶型含有如前表3所示的在与原单胞相对的原子位置上的原子，或如前表4所示的键长,或如前表5所示的键角。
13.根据权利要求11的晶型，该晶型具有下面式2所示的XRC单晶结构
14.根据权利要求1-13中任一项的晶型，该晶型作为药物使用。
15.根据权利要求1-13中任一项的晶型，该晶型用于治疗、改善或预防与CaSR活性紊乱有关的生理学疾病或病症，例如甲状旁腺功能亢进症。
16.用于治疗、预防或改善与CaSR活性紊乱有关的生理学学疾病或病症，例如甲状旁腺功能亢进症的根据权利要求1-13中任一项的晶型。
17.根据权利要求1-13中任一项的晶型在制备用于预防、治疗或改善与CaSR活性紊乱有关的生理学疾病或病症例如甲状旁腺功能亢进症的药物中的用途。
18.药用组合物，该药用组合物含有根据权利要求1-13中任一项的{4_[(1R，3S) -3- ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型和可药用的载体或赋形剂。
19.用于预防、治疗或改善以下疾病的方法甲状旁腺癌；甲状旁腺瘤；初级甲状旁腺增生；心脏、肾脏或肠胃功能紊乱；中枢神经系统疾病；慢性肾衰竭；慢性肾病；足状突细胞相关疾病；初级甲状旁腺功能亢进症；继发性甲状旁腺功能亢进症；三发性甲状旁腺功能亢进症；贫血症；心血管疾病；纤维性骨炎；无力性骨病；骨质疏松；类固醇诱发型骨质疏松症；老年性骨质疏松症；绝经后骨质疏松症；骨软化症和相关骨类疾病；肾脏移植后骨质流失；肠胃疾病；内分泌和神经退行性疾病；癌症；阿尔兹海默症；高钙血症或肾性骨病变，所述方法包括给予所需患者有效量的权利要求1-13中任一项的{4_[(1R，3S) -3- ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型，任选与活性维他命D甾醇或维他命D衍生物一起或作为补充物给予，或与磷酸盐结合剂、雌激素、降钙素或二磷酸盐一起或作为补充物给予，所述维他命D衍生物为例如I-α -羟基胆钙化固醇、麦角钙化甾醇、胆钙化留醇、25-羟基胆钙化留醇、I- α -25- 二羟基胆钙化甾醇。
20.制备如本文所定义的已知为X型的{4-[(lR，3S)-3-((R)-l-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶型的方法，所述方法包括以下步骤 a.优选通过加热将{4-[(lR，3S)-3-((R)-l-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的非晶型溶解于干燥溶剂或溶剂混合物中，直至约等于饱和的量溶解， b.在所得溶液冷却至这样一个温度点前过滤化合物，即在所述温度点溶解的总量的化合物不再溶于溶剂，在所述温度点结晶开始， c.使结晶继续直至结晶完成， d.冷却所得晶体悬浮液，通过过滤分离晶体产物并干燥，该过程任选在真空中于高温下进行； 或者 (1).将{4-[(lR，3S)-3-((R)-l-萘-I-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C1-C6烷基酯溶解于C1-C6烷基醇例如甲醇或乙醇中，随后加入至少一摩尔当量的碱性氢氧化物例如氢氧化钠水溶液， (2).优选在室温下，持续搅拌反应混合物一段时间，例如过夜， (3).在真空中浓缩反应混合物至约一半的体积，接着加入水至约原体积， (4).采用50%乙酸调整pH至约5.3，并且搅拌所得混合物数小时，该操作任选在冷却下进行，搅拌期间产物缓慢结晶， (5).通过过滤、经水洗涤以及干燥分离晶体产物，任选在真空中于高温下进行。
全文摘要
本发明涉及钙敏感受体激动化合物{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的多晶型X型、其制备方法、定性方法及其用途，所述定性方法包括单晶体X-射线晶体照像术(XRC)(XRC)、X-射线粉末衍射法、衰减全反射傅立叶变换红外(ATR-FTIR)光谱分析法、固态NMR光谱和差式扫描量热法(DSC)。本发明还涉及X型的制备方法，该方法为自{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸在C1-C6烷基醇中的饱和溶液中结晶，或者先将{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C1-C6烷基酯进行碱性水解后再从中和的皂化反应混合物中沉淀。
文档编号C07C213/10GK102958908SQ201180029712
公开日2013年3月6日 申请日期2011年6月24日 优先权日2010年6月30日
发明者S·埃布德鲁普, K·T·尼尔森, T·M·格雷夫 申请人:利奥制药有限公司