一种盐酸甲氧那明的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药原料和化工中间体合成领域，具体设及到盐酸甲氧那明的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 盐酸甲氧那明，化学名：2-甲氧基-N，a-二甲苯乙胺的盐酸盐，为护肾上腺素受体激 动药，具有松弛支气管平滑肌解除支气管疫李的作用。其平喘作用强于麻黄碱，中枢兴奋及 屯、血管方面则较弱。
[0003] 目前的报道的合成方法多采用金属催化氨化反应：
[0004] Heinzelman R.V.报道了一种合成方法（Journal of the American Qiemical Society, 1953,75:921-5)，邻甲氧基苯基丙酬，用氧化销作催化剂，甲胺溶于甲醇中（7.7% 浓度），在=个大气压的条件下加压氨化，时间1-3小时，收率90%。
[0005] ZenicM H等报道了另外的一个合成方法（Yakugaku ZassM ,1957,77:256-8.)， 邻甲氧基苯基丙酬3克和20克30 %的甲胺甲醇溶液，在雷尼儀和二氯化销的催化氨化下得 到 1.6克产物。
[0006] 中国专利"一种盐酸甲氧那明的合成方法'（CN200910264415.9)，在邻甲氧基苯基 丙酬和甲胺醇溶液的催化氨化反应中，采用钮碳为催化剂。
[0007] 上述用邻甲氧基苯基丙酬和甲胺甲醇反应的方法中，要用到氧化销、二氯化销、钮 碳作催化剂，催化剂价格昂贵，会显著增加生产成本;且在加氨气过程中，容易发生爆炸，危 险性较高。
【发明内容】
[000引本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种盐酸甲氧那明的合成方法， 采用棚氨化钢或棚氨化钟还原邻甲氧基苯基目亏，成本低，产品含量高，容易工业化，摩尔收 率大于80%。
[0009]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0010] 反应公式如下；
[0011]
[0012] -种盐酸甲氧那明的合成方法，其步骤如下：
[OOU] (1)合成邻甲氧基苯基朽:将邻甲氧基苯基丙酬、溶剂A加入反应蓋中揽拌，在20~ 35°C下，通入一甲胺气，通气时间为11~13小时，监测邻甲氧基苯基丙酬含量低于5%后，停 止反应，反应液不需要进一步处理，直接用于下一步反应；
[0014] (2)合成盐酸甲氧那明游离碱:降溫至-8~-10°C，在步骤（1)的反应液中加入棚氨 化钢或棚氨化钟，反应1~1.5小时，加入水破坏未反应的棚氨化钢或棚氨化钟，反应结束 后，反应液分离纯化得到盐酸甲氧那明游离碱；
[0015] (3)合成盐酸甲氧那明：将步骤（2)中得到的盐酸甲氧那明游离碱溶于无水乙醇 中，在(TC W下，加入盐酸/乙醇溶液调节PH=2~3，反应液分离纯化得到盐酸甲氧那明。
[0016] 步骤(1)中，所述溶剂A为甲醇，乙醇，乙酸乙醋。
[0017] 所述棚氨化钢或棚氨化钟的质量用量为邻甲氧基苯基丙酬的质量的0.18~0.2 倍。
[0018] 步骤(1)中，所述有机溶剂A的质量用量为邻甲氧基苯基丙酬的质量的3~3.5倍。
[0019] 步骤(3)中，所述无水乙醇的质量用量为邻甲氧基苯基丙酬的质量的0.8~1倍。
[0020] 有益效果:本发明解决了【背景技术】中存在的缺陷，采用棚氨化钢或棚氨化钟还原 邻甲氧基苯基目亏，大大降低反应成本;反应条件溫和，避免了加氨反应发生爆炸的可能及所 需的催化剂钮碳或二月氧化销等贵金属;同时摩尔收率大于80%，可实现工业化。
【具体实施方式】
[0021] W下实施例仅为进一步说明本发明方案之用，并非任何形式的对本发明的进一步 限制。
[0022] 实施例1
[0023] 将邻甲氧基苯基丙酬80kg和甲醇240g加入反应蓋内，在25°C下揽拌混合30分钟 后，通过一甲胺气，溫度控制在20°C，通气约11小时后，反应至邻甲氧基苯基丙酬的浓度低 于反应液的5%，停止通气。
[0024] 降溫至-8°C，分次加入棚氨化钢14.4kg，揽拌1小时，加入50kg水破坏未反应的棚 氨化钢;真空蒸馈蒸除溶剂，再加入IOOkg水，揽拌1.5小时，静置1小时，打开分水器将水层 分出，真空蒸馈蒸除水。
[0025] 加入无水乙醇64kg，揽拌1小时后过滤，降溫至(TC W下，滤液中滴加盐酸/乙醇溶 液调节PH = 2;在-8°C下，析晶12小时，过滤得盐酸甲氧那明粗品，无水乙醇重结晶后，真空 80°C干燥4小时，得盐酸甲氧那明86.5kg，产率为82.3%。
[00%] 实施例2
[0027]将邻甲氧基苯基丙酬80kg和甲醇280kg加入反应蓋内，在25°C下揽拌混合30分钟 后，通过一甲胺气，溫度控制在35°C，通气约13小时后，反应至邻甲氧基苯基丙酬的浓度低 于反应液的5%，停止通气。
[002引降溫至-10°C，分次加入棚氨化钢16kg，揽拌1小时，加入50kg水破坏未反应的棚氨 化钢;真空蒸馈蒸除溶剂，再加入IOOkg水，揽拌1.5小时，静置1小时，打开分水器将水层分 出，真空蒸馈蒸除水。
[0029] 加入无水乙醇80kg，揽拌1小时后过滤，降溫至(TC W下，滤液中滴加盐酸/乙醇溶 液调节PH = 3;在-8°C下，析晶12小时，过滤得盐酸甲氧那明粗品，无水乙醇重结晶后，真空 80°C干燥4小时，得盐酸甲氧那明87.2kg，产率为83.0%。
[0030] 实施例3
[0031 ]将邻甲氧基苯基丙酬80kg和甲醇264kg加入反应蓋内，在25°C下揽拌混合30分钟 后，通过一甲胺气，溫度控制在30°C，通气约12小时后，反应至邻甲氧基苯基丙酬的浓度低 于反应液的5%，停止通气。
[0032] 降溫至-9°C，分次加入棚氨化钢15.2kg，揽拌1小时，加入50kg水破坏未反应的棚 氨化钢;真空蒸馈蒸除溶剂，再加入IOOkg水，揽拌1.5小时，静置1小时，打开分水器将水层 分出，真空蒸馈蒸除水。
[0033] 加入无水乙醇72kg，揽拌1小时后过滤，降溫至(TC W下，滤液中滴加盐酸/乙醇溶 液调节PH = 2;在-8°C下，析晶12小时，过滤得盐酸甲氧那明粗品，无水乙醇重结晶后，真空 80°C干燥4小时，得盐酸甲氧那明88.5kg，产率为84.2%。
[0034] 实施例3
[0035] 将邻甲氧基苯基丙酬80kg和甲醇264kg加入反应蓋内，在25°C下揽拌混合30分钟 后，通过一甲胺气，溫度控制在30°C，通气约12小时后，反应至邻甲氧基苯基丙酬的浓度低 于反应液的5%，停止通气。
[0036] 降溫至-9°C，分次加入棚氨化钟16kg，揽拌1小时，加入50kg水破坏未反应的棚氨 化钟;真空蒸馈蒸除溶剂，再加入IOOkg水，揽拌1.5小时，静置1小时，打开分水器将水层分 出，真空蒸馈蒸除水。
[0037] 加入无水乙醇72kg，揽拌1小时后过滤，降溫至(TC W下，滤液中滴加盐酸/乙醇溶 液调节PH = 2;在-8°C下，析晶12小时，过滤得盐酸甲氧那明粗品，无水乙醇重结晶后，真空 80°C干燥4小时，得盐酸甲氧那明85.6kg，产率为81.4%。
[0038] 应当理解，W上所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。由 本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
【主权项】
1. 一种盐酸甲氧那明的合成方法，其特征在于:其步骤如下： (1) 合成邻甲氧基苯基肟:将邻甲氧基苯基丙酮、溶剂A加入反应釜中搅拌，在20~35°C 下，通入一甲胺气，通气时间为11~13小时，监测邻甲氧基苯基丙酮含量低于5%后，停止反 应，反应液不需要进一步处理，直接用于下一步反应； (2) 合成盐酸甲氧那明游离碱:降温至-8~-10°C，在步骤(1)的反应液中加入硼氢化钠 或硼氢化钾，反应1~1.5小时，加入水破坏未反应的硼氢化钠或硼氢化钾，反应结束后，反 应液分离纯化得到盐酸甲氧那明游离碱； (3) 合成盐酸甲氧那明：将步骤(2)中得到的盐酸甲氧那明游离碱溶于无水乙醇中，在0 °C以下，加入盐酸/乙醇溶液调节PH=2~3，反应液分离纯化得到盐酸甲氧那明。2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1)中，所述溶剂A为甲醇，乙醇， 乙酸乙酯。3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:其中硼氢化钠或硼氢化钾的质量用量 为邻甲氧基苯基丙酮的质量的〇. 18~0.2倍。4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:在步骤（1)中，其中有机溶剂A的质量 用量为邻甲氧基苯基丙酮的质量的3~3.5倍。5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:在步骤(3)中，其中无水乙醇的质量用 量为邻甲氧基苯基丙酮的质量的0.8~1倍。
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸甲氧那明的合成方法，以邻甲氧基苯基丙酮和一甲胺为原料，在有机溶剂中合成邻甲氧基苯基肟；邻甲氧基苯基肟经过硼氢化钠或硼氢化钾还原得到盐酸甲氧那明游离碱；盐酸甲氧那明游离碱的溶液中加入盐酸/乙醇溶液调节PH＝2～3，分离纯化得到盐酸甲氧那明。本发明采用硼氢化钠或硼氢化钾，大大降低反应成本；反应条件温和，避免了加氢气反应爆炸的可能及加氢工艺所需的钯碳或铂金等贵金属催化剂，可实现工业化。
【IPC分类】C07C249/02, C07C217/60, C07C251/16, C07C213/02, C07C213/00
【公开号】CN105669469
【申请号】CN201610121097
【发明人】史卫明, 王小亮, 戴文昌
【申请人】常州瑞明药业有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月3日