喹喔啉二氢卤酸盐二水合物及其合成方法

专利名称：：喹喔啉二氢卤酸盐二水合物及其合成方法喹喔啉二氢卣酸盐二水合物及其合成方法相关申请的交叉参考本申请要求于2005年3月7日提交的美国临时申请序列号60/659,228的权益，其公开内容整体引入本文作为参考。发明领域本发明涉及促性腺激素释放激素("GnRH")受体拮抗剂的结晶多晶型物、包括喹喔啉二氢卣酸盐二7JC合物的结晶多晶型物、特别是6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基p底溱-l-基！甲基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物的结晶多晶型物、制备它们的方法以及含有它们的药物组合物和剂型。发明背景GnRH是由下丘脑释》文的一种十聚肽。在垂体前叶腺(anteriorpituitarygland)中，GnRH激活GnRH受体。GnRH受体的激活引发促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)的释放。FSH和LH促进性甾体在两种性别的性腺中的生物合成和释放。通常这是所期望的，但是对于某些性激素依赖性病理状态而言，阻止GnRH受体的激活将是有益的。例如，GnRH受体的抑制可以大大地降低性甾体的产生，这从而可以减轻性激素依赖性病理状态，例如前列腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌或原发性多毛症。此外，还有阻止GnRH受体的激活将是有益的其它情况，例如在体外受精过程的一些时间点中例如来阻止LH分泌高峰。最近上市的GnRH治疗药物是肽本身，通过口服它们是非生物可利用的，它们必须通过胃肠道外方式、例如静脉内、皮下或肌内注射来施用。因此，非肽GnRH拮抗剂将是非常有益的。同时提交的美国申请序列号60/580，640和美国申请序列号60/580,665(其公开内容整体引入本文作为参考)特别教导了GnRH受体拮抗剂和制备GnRH受体拮抗剂的方法。GnRH受体拮抗剂的结晶形式和合成它们的方法将是期望得到的。美国申请序列号60/580,640可作为WO/2006/009734的优先文件得到。美国申请序列号60/580，665可作为WO/2006/009736的优先文件得到。WO/2006/009734和WO/2006/009736的公开内容也整体引入本文作为参考。发明概述本发明提供了GnRH受体拮抗剂的结晶多晶型物、特别是喹喔啉二氢卣酸盐二水合物的结晶多晶型物。在一个实施方案中，本发明涉及6-({4_2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基1-派溱-1-基}甲基)-喹喔啉二氢卤酸盐二水合物的结晶多晶型物。在另一个实施方案中，本发明涉及6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基-哌#^1-基}曱基)-会喔啉二盐酸盐二水合物的结晶多晶型物。本发明还提供了制备GnRH受体拮抗剂的结晶多晶型物的方法，包括制备喹喔啉二氢囟酸盐二水合物的结晶多晶型物的方法。在一个实施方案中，本发明还提供了制备6-U4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基p底溱-l-基)甲基)-喹喔啉二氢卤酸盐二7jC合物的结晶多晶型物的方法，特别是制备6-((4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基-哌噪-l-基)曱基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物的结晶多晶型物以及特别是晶形A、B和C的方法。本发明还提供了包含本发明的化合物的药物组合物。在其它实施方案中，本发明提供了治疗被怀疑患有性激素依赖性病理状态、例如前列腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、原发性多毛症或黄体生成素分泌高峰(luteinizinghormonesurge)的患者的方法，该方法包括给患者施用有效量的本发明的化合物。附图简述图la和lb是6-((4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基-哌溱-l-基》甲基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物的晶种(图la)和结晶(图lb)的热重量分析(TGA)。这些结晶为晶形A。当以20C/分的扫描速度从35t:至300'C将样品加热时，损失了约7.6。/。的溶剂含量(水)。通过接种产生结晶.这些扫描表明所得的结晶和晶种具有相同的热重量特性。图2a和2b显示了6-((4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基l-哌溱-l-基)甲基)-喹喔啉二盐酸盐二7K合物样品的X-射线衍射(XRD)图。两种样品均为晶形A。图2b中说明的样品是6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-但-苯并咪唑-4-基-哌，秦-l-基〉甲基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物晶形A，其通过用图2a中说明的样品接种溶液而产生。图2a中的样品是6-((4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基1-旅、秦-1-基}甲基)-全喔啉二盐酸盐二水合物的晶种。这些扫描表明所得的结晶和晶种具有相同的XRD图。XRD峰的相对强度可以根据样品制备技术和晶体大小分布、样品安装方法以及所用的具体仪器而改变。此外，一些峰可以出现或消失，这取决于机器的类型或设置(例如是否使用Ni过滤器)。在本发明中，这些图由不带有Ni过滤器的BrukerD8Advance机器获得。图3显示了6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基1-哌唤-1-基}甲基)-会喔啉二盐酸盐二水合物的不同XRD图。下方扫描中的样品是晶形A,中间扫描中的样品是晶形C,上方扫描中的样品是晶形B。说明性实施方案详述根据本发明，"醇"是使原料和产物至少部分溶解的极性溶剂。代表性的醇包括d-C6醇，优选乙醇。如本文所用的术语"酸"指能够在水中解离并且是质子供体的化合物。优选酸是盐酸。如本文所用的术语"卣代基"包括氯、氟、溴和碘。一方面，本发明涉及式I的GnRH受体拮抗剂的结晶多晶型物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中A是芳基或杂芳基；B是(CRuR")k-D;D是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；kA0、1、2或3;Ri是H、互变异构形式或烷基；R2、R3和R4独立地是H、烷基、卣素或ORi;Rs、R6、R7、R8、R9、R1()、Rh和Ru独立地;UH、烷基、链烯基或炔基；Rl3和Rl4每次出现时独立地是H或烷基。另一方面，本发明提供了式I化合物的二氢g酸盐二7K合物形式的结晶多晶型物。在一个实施方案中，式I化合物的二氢囟酸盐二7jC合物形式的结晶多晶型物包括6-((4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基l-旅嚷-l-基〉甲基)-会鬼啉二氩卣酸盐二水合物的结晶多晶型物和特别是6-({4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基p底唤-l-基〉甲基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物的结晶多晶型物，包括结晶多晶型物形式A、B和C。6-({4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基l-哌嗪-l-基)甲基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物具有式II结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>另一方面，本发明涉及制备式I的结晶多晶型物的方法和制备式I化合物的二氢面酸盐二水合物形式的结晶多晶型物的方法。另一方面，本发明涉及制备6-((4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基p底溱-l-基》甲基)-喹喔啉二氢卣酸盐二水合物的结晶多晶型物的方法。另一方面，本发明提供了制备6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基-哌溱-1-基}曱基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物的结晶多晶型物以及特别是晶形A、B和C的方法。式I化合物可以例如基本按照美国申请序列号60/580，640和美国申请序列号60/580，665中所述的方法来制备。式I化合物的二氢卤酸盐二水合物的结晶形式可以例如基本按照流程图1中所示的方法来制备，其中X是卤素，优选是Cl,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>流程图l6-((4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪喳-4-基p底溱-l-基》甲基)-4r喔啉二氢卣酸盐二水合物的结晶多晶型物(其中A是4-叔丁基苯基，B是喹喔啉-6-基曱基且Ri、R2、R3、R4、Rs、R6、R7、Rs、R"Rio、Ru和Ri2各自是H)可以例如按照流程图2中所示的方法来制备，其中X是卤素，优选是C1。6-((4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基l-派，秦-l-基)甲基)-喹喔啉二盐酸页盐二水合物的结晶多晶型物可以例如按照流程图2中所示的方法来制备，其描述如下，其中X是C1。使用游离碱作为原料，例如在油浴中向其中加入乙醇。然后加入水，于约671C将混悬液搅拌直至所有固体溶解。在搅拌下将HC1水溶液加入到该游离碱溶液中。然后将油浴温度降到约63X:，加入晶形A的晶种。将混悬液搅拌30分钟，在此期间形成结晶。然后将混悬液冷却至室温约1.5小时，然后另外搅拌1.5小时。将混悬液过滤(快速过滤)，于约56t;和在约75mm水柱真空(表压)下在干燥箱中干燥过夜。由此产生6-({4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基p底溱-l-基〉甲基)-会喔啉二盐酸盐二水合物晶形A。图l显示了6-({4-2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基1-哌噪-1-基}甲基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物晶形A和6-(^H2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基I_哌漆_l_基}甲基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物的晶种的热重量扫描。图2显示了将6-({4-2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基卜哌溱-1-基}甲基)-会鬼啉二盐酸盐二7]C合物晶形A与化合物的晶种进行比较的X-射线衍射(XRD)扫描'晶形A的XRD图具有如表l所示的以2e度数表示的峰。流程图2表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>6-((4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基-哌溱-l-基)甲基)-喹喔啉二盐酸盐二7jC合物的其它晶形可以通过改变上迷反应条件来制备。按照以上方法但不接种溶液，得到6-((4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基]-旅唤-1-基}甲基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物晶形B。晶形B表现出与晶形A不同的XRD图，这可以从图3中看出。或者，通过按照以上方法但使用更多的乙醇和更少的水，可得到6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基-哌溱-1-基}甲基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物晶形C。晶形C表现出与晶形A和B不同的XRD图，这也可以从图3中看出。晶形B和晶形C的XRD图分别具有如表2和表3所示的以20度数表示的峰。表2:晶形B的XRD模式<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>本发明还提供了在哺乳动物中治疗与GnRH受体活性有关的疾病和病症的方法，所述的疾病和病症例如包括前列腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、原发性多毛症和黄体生成素("LH")分泌高峰。如本文所用的术语"治疗"意欲包括预防、抑制或减轻目标疾病和病症。本发明的方法优选用于人，该方法通常包括将有效量的本发明的化合物施用于需要其的哺乳动物。如本文所用的术语"患者，，指哺乳动物，优选人。如本文所用的术语"施用"指直接将化合物或组合物施用于患者或者将化合物的前药衍生物或类似物施用于患者，这些前药衍生物或类似物在患者体内可形成等量的活性化合物或物质。如本文所用的术语"载体"应包括载体、赋形剂和稀释剂。术语"有效量"指能够产生规定结果的如本文所述的化合物的量。例如，当术语"有效量"用于具体的疾病或紊乱时，其可以指有效地至少部分抑制、预防、治疗或调节该疾病或紊乱的症状的量。其可以例如包括4吏细胞、組织或受体与本发明的化合物接触。用于治疗、预防、抑制或减轻上述各病症的剂量可以随所治疗病症的严重性和施用途径而改变。剂量和剂量频率还可以根据个体人患者的年龄、体重、响应和既往病史而改变。通常，用于本文所述的病症的推荐日剂量范围为10mg至约1000mg/日，更优选为约15mg至约350mg/日，还更优选为约15mg至约140mg/日，在本发明的其它实施方案中，剂量可在约30mg至约卯mg/日之间变化。剂量根据游离碱而被描述，对于二盐酸盐可相应地进行调整。在管理患者中，通常优选以较低剂量开始治疗，如果需要可增加剂量。用于非人患者的剂量可以由本领域技术人员相应地调整，短语"可药用"指生理上可耐受的添加剂或组合物，当施用于动物、例如哺乳动物(例如人)时一般不会产生变应性或类似的不利反应，例如心嘈、头牽等。对于口服液体药物组合物而言，药物栽体和赋形剂可以包括但不限于水、乙二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等。口服固体药物组合物可以包括但不限于淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂.可以采用任意适宜的施用途径来给患者提供有效量的本发明的化合物。例如，可以采用口服、粘膜(例如鼻、舌下、口腔、直肠或阴道粘膜)、胃肠道外(例如静脉内或肌内)、透皮和皮下途径，单独或与常规药物载体组合施用。优选的施用途径包括口服、透皮和粘膜。可应用的固体载体可以包括一种或多种还可以用作矫味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂或片剂崩解剂或者成嚢材料的物质。它们可按照常规方法、例如按照类似于用于已知的抗高血压剂、利尿剂和P-阻断剂的方法来配制。含有本发明的活性化合物的口服制剂可以包含任意常规使用的口服形式，包括片剂、胶嚢剂、口含形式、糖锭剂、锭剂以及口服液体、混悬剂或溶液剂。在散剂中，载体是被细分的固体，其与被细分的活性成分混合。在片剂中，活性成分以适宜比例与具有必需的压缩性质的载体混合并ibf皮压缩成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有最多99%的活性成分。胶嚢剂可以含有活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂例如是可药用的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖类、人工甜味剂、粉状纤维素如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等。有用的片剂可以通过常规的压缩、湿法制粒或干法制粒的方法来制备并且可以采用可药用的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面调节剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂硫酸钠、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、曱基纤维素、」微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧曱基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、枸橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钾、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钩、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。优选的表面调节剂包括非离子和阴离子表面调节剂。表面调节剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、勒L氯铵、硬脂酸钩、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化珪、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文中的口服制剂可以采用标准的延迟或定时释放制剂来改变活性化合物的吸收，口服制剂还可以液体载体可以用于制备溶;剂、i悬剂、'乳剂、糖浆剂和酏剂。可以将本发明的活性成分溶解或混悬于可药用的液体载体、例如水、有机溶剂、二者的混合物或者可药用的油或脂肪中。液体载体可以含有其它适宜的医药添加剂，例如增溶剂、乳化剂、緩冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。适于口服和胃肠道外施用的液体载体的实例包括水(特别含有如上添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠道外施用，栽体还可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。对于胃肠道外施用，无菌液体载体可用于无菌液体形式的组合物。用于加压组合物的液体载体可以是离化烃或其它可药用的抛射剂。为无菌溶液剂或混悬剂的液体药物组合物可以例如通过肌内、自内或皮下注射来施用。无菌溶液剂还可以通过静脉内施用。用于口月Mfe用的组合物可以是液体或固体形式。优选药物组合物是单位剂型，例如片剂、胶嚢剂、粉末剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这种形式中，组合物被分^含有适宜量的活性成分的单位剂量中；单位剂型可以是包装的组合物，例如包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液体的小药嚢。单位剂型可以例如M嚢剂或片剂本身，或者其可以是适宜数目的任意这些包装形式的组合物.这种单位剂型可以含有约lmg/kg至约250mg/kg，优选10至25mg,并且可以以单剂量或者以两个或更多个分开的剂量来提供。这些剂量可以以可用于将本文的活性化合物引入接受者血流的任意方式来施用，包括通过口服、植入、胃肠道夕卜(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和透皮施用。可以使用本化合物或其可药用盐以洗剂、乳骨剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)来进行这些施用。在一些情况中，可以预期以气溶胶的形式将化合物直接施用于气道。对于通过鼻内或支气管内吸入施用而言，可以将本发明的化合物配制成水溶液或部分水溶液。本发明的化合物可以通过胃肠道外或腹膜内施用。作为游离碱或可药用盐的这些活性化合物的溶液或混悬液可以在适宜地与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中制备。M液还可以在甘油、液态聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在平常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以抑制微生物的生长。适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液以及供临时制备无菌注射溶液或分歉液的无菌粉针剂。在所有情况中，该形式必须是无菌的并且必须以存在易注射性的程度流动。在制备和贮存的条件下其必须是稳定的，并且必须被防腐以抵抗微生物如细菌和真菌的污染。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其适宜的混合物和植物油的溶剂或分散介质。本发明的化合物可以通过使用透皮贴剂来透皮施用。为了此公开内容的目的，透皮施用可以理解为包括穿过身体表面和身体通道的内层、包括上皮和粘膜组织的所有施用。可以使用本化合物或其可药用盐以洗剂、乳骨剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)来进行这些施用。透皮施用可以通过使用含有活性化合物和载体的透皮贴剂来完成，所述载体对活性化合物而言是情性的、对皮肤无毒并且允许将用于全身吸收的药物通过皮肤传递到血流中。载体可以采用任意数目的诸如乳骨剂和软骨剂、糊剂、凝胶剂和封闭装置的形式。乳骨剂和软骨剂可以是粘稠的液体或半固体的水包油或油包水型乳剂。由^t在含有活性成分的石油或亲水石油中的可吸收粉末所组成的糊剂也可以是适宜的。多种封闭装置可以用于将活性成分释放到血流中，例如覆盖半透膜的含有活性成分以及含有或不含有载体的贮库或者含有活性成分的基质，其它封闭装置是文献中已知的，本发明的化合物可以以常规的栓剂形式通过直肠或阴道来施用。栓剂制剂可以由常规材料来制备，所述常规材料包括可可脂(加入或不加入蜡以改变栓剂的熔点)和甘油。还可以使用水溶性的栓剂基质，例如不同分子量的聚乙二醇。以下实施例是说明性的，而非意欲限制本发明。实施例实施例1:6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基-哌唤-1-基}甲基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物晶形A在油浴中将6-({(28)-4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基1-2-甲基哌嗪-l-基)甲基)-喹喔啉游离碱(lg)加入到在20ml小瓶中的7.2ml乙醇(99.5%EtOH，甲苯0.5%)中，将lAml水加入到小瓶中。于WC(油浴温度)将混悬液搅拌(磁力)直至所有固体溶解(15分钟)。在另一小瓶中，将431mgHCl水溶液(37%溶液)加入到lml乙醇中。在10分钟内将酸溶液加入到游离碱溶液中，同时将溶液搅拌。将油浴温度降到63X:,加入晶形A的晶种。将混悬液搅拌30分钟，形成结晶。然后在1.5小时内将混悬液冷却至室温，然后另外搅拌1.5小时。将混悬液过滤(快速过滤)，于56t:和75mm水柱真空下在干燥箱中干燥过夜。92.7%被回收，包括HC1和水。7JC份含量通过TGA测得是7.5%，通过KarlFischer方法测得是8.5n/0。实施例2:6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基1-哌嗪小基}甲基)-喹喔啉二盐酸盐二7JC合物晶形B除了不接种溶液外，按照实施例l的方法制得标题化合物。实施例3:6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基1-哌嗪-1-基}曱基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物晶形C除了增加乙醇的体积(14体积)和减少水的体积(0.1体积)夕卜，按照实施例l的方法制得标题化合物.本发明还提供了式I化合物(其中A、B、RpR2、R3、R4、R5、R6、R7、Rg、R9、R1()、Rn和Ri2如上所定义)的二氢卣酸盐二水合物，优选是结晶形式。本发明还提供了式I化合物(其中A、B、RpR2、R3、R4、Rs、R6、R7、Rg、R9、R1()、Ru和Ru如上所定义)的二盐酸盐二水合物，优选是结晶形式。本发明还提供了包括使式I化合物(其中A、B、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rio、R11和R12如上所定义)与醇、水和酸(优选氬囟酸，有利地是盐酸)反应的方法。该方法还可以包括用式I化合物的二氬卣酸盐二水合物接种反应产物。本发明还提供了包含本发明的化合物和可药用的载体或赋形剂的药物组合物。本发明还提供了本发明的化合物在制备用于治疗性激素依赖性病理状态的药物中的用途。本发明的范围并非意欲被本文所述的具体的实施方案所限制。除了本文所述的那些外，本发明的多种变通方式对于本领域技术人员将是显而易见的。这些变通方式意欲包括在本发明的范围内。权利要求1.式I化合物的二氢卤酸盐二水合物其中A是芳基或杂芳基；B是(CR13R14)k-D；D是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；k是0、1、2或3；R1是H、互变异构形式或烷基；R2、R3和R4独立地是H、烷基、卤素或OR1；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地是H、烷基、链烯基或炔基；R13和R14每次出现时独立地是H或烷基。2.权利要求1或2的盐，其中二氢卤酸盐二7jC合物是结晶.3.权利要求l的盐，其中式I化合物是6-((4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基-哌溱-1-基}甲基)-喹喔啉。4.权利要求l的盐，其是6-(H-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基I-哌唤-l-基)甲基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物。5.权利要求4的盐，其中二盐酸盐二7K合物是结晶。6.权利要求5的盐，该盐显示出以20度数表示在7.981、9.980和20.950具有特征峰的X-射线衍射模式。7.权利要求5的盐，该盐显示出以2G度数表示在9.809、9.980和16.399具有特征峰的X-射线衍射模式。8.权利要求5的盐，该盐显示出以2e度数表示在9.442、13.357和21.876具有特征峰的X-射线衍射模式。9.一种方法，该方法包括使式I化合物与醇、水和酸反应其中A是芳基或杂芳基；B是(CRuR")k-D;D是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；kAO、1、2或3;Rj是H、互变异构形式或烷基；R2、R3和Rt独立地是H、烷基、卤素或ORi;Rs、R6、R7、R8、R9、R1()、R"和Ri2独立地是H、烷基、链烯基或炔基；Rl3和Rl4每次出现时独立地是H或烷基。10.权利要求9的方法，其中式I化合物是6-U4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基卜艰溱-1-基}甲基)-喹喔啉的游离碱。11.权利要求10的方法，其中醇是乙醇。12.权利要求10或11的方法，其中酸是盐酸。13.—种方法，该方法包括使式I化合物与醇、水和酸反应:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A是芳基或杂芳基；B是(CR"R")k國D;D是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；kA0、1、2或3;Ri是H、互变异构形式或烷基；R2、R3和Rt独立地是H、烷基、卣素或ORi;R5、R6、R7、R8、R9、R1()、R"和Ru独立地是H、烷基、链烯基或炔基；R13和R"每次出现时独立地是H或烷基；以及用式I化合物的二氢卣酸盐二7JC合物接种所述的反应产物.14.权利要求13的方法，其中式I化合物是6-((4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基-哌溱-1-基}甲基)-喹喔啉.15.权利要求13的方法，其中二氢卤酸盐二水合物是6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基卜哌唤-l-基)甲基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物。16.权利要求13的方法，其中醇是乙醇。17.权利要求13的方法，其中酸是盐酸。18.药物组合物，包含权利要求l的化合物和可药用的载体或赋形剂。19.药物组合物，包含权利要求2的化合物和可药用的载体或赋形剂。20.药物组合物，包含权利要求3或4的化合物和可药用的载体或赋形剂。21.药物组合物，包含权利要求5的化合物和可药用的载体或赋形剂。22.药物组合物，包含权利要求6的化合物和可药用的载体或赋形剂。23.药物组合物，包含权利要求7的化合物和可药用的载体或赋形剂。24.药物组合物，包含权利要求8的化合物和可药用的载体或赋形剂。25.治疗^皮怀疑患有性激素依赖性病理状态的患者的方法，该方法包括给患者施用有效量的权利要求l的化合物。26.权利要求25的方法，其中性激素依赖性病理状态是前列腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、原发性多毛症或黄体生成素分泌高峰.27.治疗^:怀疑患有性激素依赖性病理状态的患者的方法，该方法包括给患者施用有效量的权利要求2的化合物。28.权利要求27的方法，其中性激素依赖性病理状态是前列腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、原发性多毛症或黄体生成素分泌高峰。29.治疗纟皮怀疑患有性激素依赖性病理状态的患者的方法，该方法包括给患者施用有效量的权利要求3的化合物。30.权利要求29的方法，其中性激素依赖性病理状态是前列腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、原发性多毛症或黄体生成素分泌高峰，31.治疗被怀疑患有性激素依赖性病理状态的患者的方法，该方法包括给患者施用有效量的权利要求4的化合物。32.权利要求31的方法，其中性激素依赖性病理状态是前列腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、原发性多毛症或黄体生成素分泌高峰。33.治疗被怀疑患有性激素依赖性病理状态的患者的方法，该方法包括给患者施用有效量的权利要求5的化合物。34.权利要求33的方法，其中性激素依赖性病理状态是前列腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、原发性多毛症或黄体生成素分泌高峰。35.治疗被怀疑患有性激素依赖性病理状态的患者的方法，该方法包括给患者施用有效量的权利要求6的化合物。36.权利要求35的方法，其中性激素依赖性病理状态是前列腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、原发性多毛症或黄体生成素分泌高峰。37.治疗^:怀疑患有性激素依赖性病理状态的患者的方法，该方法包括给患者施用有效量的权利要求7的化合物。38.权利要求37的方法，其中性激素依赖性病理状态是前列腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、原发性多毛症或黄体生成素分泌高峰。39.如权利要求1至8中任一项所要求的盐在制备用于治疗性激素依赖性病理状态的药物中的用途。40.权利要求39的用途，其中性激素依赖性病理状态是前列腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、原发性多毛症或黄体生成素分泌高峰.全文摘要公开了促性腺激素释放激素受体拮抗剂的结晶多晶型物形式、包括喹喔啉二氢卤酸盐二水合物的结晶多晶型物、特别是6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}甲基)-喹喔啉二盐酸盐二水合物的结晶多晶型物、制备它们的方法以及含有它们的药物组合物和剂型。文档编号A61K31/4184GK101133051SQ200680006446公开日2008年2月27日申请日期2006年3月7日优先权日2005年3月7日发明者A·塔代永,J·H·瑟尔斯特德,S·伊拉,S·德什姆克申请人:惠氏公司