一种盐酸齐帕特罗的合成方法
【专利摘要】本发明实施例提供了一种盐酸齐帕特罗的合成方法，属于医药合成【技术领域】。所述方法包括：将4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂-2,7(1H,6H)-二酮溶于甲醇和DMF的混合溶剂中，和第一催化剂一起加入到反应器中，依次用氮气、氢气置换反应器中的空气后，向反应器中充入氢气，搅拌升温至30-50℃，氢气压力为1-10MPa，反应时间为4-24小时，反应结束后，过滤回收催化剂；滤液经过烯胺化、氢化还原、成盐、结晶和成盐酸盐得到盐酸齐帕特罗。本发明提供的盐酸齐帕特罗的合成方法利用甲醇和DMF作为反应溶剂来提高反应速率，本发明可将氢化反应时间减少至12h以下。
【专利说明】一种盐酸齐帕特罗的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药合成【技术领域】，特别涉及一种盐酸齐帕特罗的合成方法。
【背景技术】
[0002]盐酸齐帕特罗(Zilpaterol hydrochloride)是一种支气管扩张药，同时还是一种平喘药，也被大量用于饲料添加剂，目前都采用化学合成的方法生产，有两个手性中心，四个异构体，其中一对对映异构体才具有生物活性。
[0003]目前，国内外制备盐酸齐帕特罗的方法主要如下:
[0004]4，5，6，7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4，5，l_jk]_[l]苯并氮杂草-2，7(1H，6H)_ 二酮经与碱成盐、氢化还原、烯胺化、氢化还原、成盐、结晶等步骤(CN200880010751.4)制得，工艺路线如下:
[0005]
【权利要求】
1.一种盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于:所述方法包括以下步骤: (1)、将4，5，6，7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4，5，l_jk]_[l]苯并氮杂罩-2，7(1H，6H)- 二酮溶于甲醇和DMF的混合溶剂中，和第一催化剂一起加入到反应器中，依次用氮气、氢气置换反应器中的空气后，向反应器中充入氢气，搅拌升温至30-50°C，氢气压力为Ι-lOMPa，反应时间为4-24小时，反应结束后，过滤回收催化剂； (2)、将步骤(1)所得滤液加酸调节pH为6.5-8.0后加入丙酮，和第二催化剂一起加入到反应器中，依次用氮气、氢气置换反应器中的空气后，向反应器中充入氢气，搅拌升温至55-90°C，氢气压力为Ι-lOMPa，反应时间为l_48h小时，反应结束后，过滤回收催化剂； (3)、将步骤(2)所得滤液加酸调节pH为4.0-8.0，浓缩去除溶剂，然后加入乙醇/水溶液，用碱调节PH为9.0-10.5，搅拌结晶即得齐帕特罗； (4)、将步骤(3)所得齐帕特罗溶于乙醇中，然后向齐帕特罗的乙醇溶液中加入HCl有机溶液，结晶得盐酸齐帕特罗。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述混合溶剂与4，5,6, 7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4，5，l_jk]_[l]苯并氮杂罩一2，7 (1H，6H) - 二酮的质量比为10-50:1，混合溶剂中甲醇与DMF的体积比为10:1-1:20。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所用的第一催化剂包括5%Pd/C、10%Pd/C和l%-5%Pt/C，所述第一催化剂的用量为4，5，6，7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4，5，l-jk]-[l]苯并氮杂罩-2，7(1H，6H)-二酮质量的10%_80%。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所用的第二催化剂包括5%Pd/C、10%Pd/C、l%-5%Pt/C和兰尼镍；所述第二催化剂的用量为4，5，6，7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4，5，l-jk]-[l]苯并氮杂草-2，7(1H，6H)- 二酮质量的5%_30%。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述丙酮的用量为4，5,6, 7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4，5，l_jk]_[l]苯并氮杂草-2，7 (1H，6H)-二酮质量的1-3倍。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸或醋酸。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述乙醇/水溶液的用量为4，5,6, 7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4，5，l_jk]_[l]苯并氮杂草-2，7 (1H，6H)-二酮质量的1-20倍；其中，乙醇/水溶液中乙醇与水的体积比为1-10:1。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所用的碱包括NaOH、KOH、K2CO3 或 Na2C03。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述乙醇的用量为齐帕特罗质量的5-10倍。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述HCl有机溶剂溶液包括饱和HCl甲醇溶液、饱和HCl乙醇溶液或饱和HCl乙酸乙酯溶液。
【文档编号】C07D487/06GK103554113SQ201310439858
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年9月25日 优先权日:2013年9月25日
【发明者】彭要武, 田文敬, 丁思航 申请人:湖北美天生物科技有限公司, 武汉美天科技发展有限公司