一种盐酸左旋多巴甲酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种盐酸左旋多巴甲酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸左旋多巴甲醋（Levodopa Methyl Ester Hydrochloride)，L-3,4_ 二羟基 苯基丙氨酸甲酯盐酸，L-3,4-二羟基苯基丙氨酸甲酯盐酸。分式：C1(IH14N0 4C1，分子量： 247.68，CASNo. 1421-65-4 L-Tyrosine,3-hydroxy-, methylester, hydrochlo ride ； MethylL-DOPAhydrochloride ;Alanine，3-(3，4-dihydroxyphenyI) -，methylester， hydro Chloride ；Alanine,3-(3,4-dihydroxyphenyl)-, methyl ester, hydrochloride ； L-Tyrosine,3-hydroxy-, methyl ester, hydrochloride ；3,4-Dihydroxyphenyl-L-alaninemethylester hydrochloride ；L-Domethyl ester hydrochloride ；Levodopa methylesterhydrochlo ride ；MethylL-3-(3,4-dihydroxyphenyl)alaninate hydrochloride。L-酪氨酸和盐酸左旋多巴甲醋结构式如下：
[0004] 李勇文，林兴，张士军等在《左旋多巴甲酯对斜视性弱视猫模型的作用》中报道了 左旋多巴甲酯明显地改善斜视性弱视猫模型弱视眼的传导和感觉功能，其机制可能与左旋 多巴甲酯进入脑内的量增加及介导视皮质c-f〇S mRNA的表达调控有关。黎荣，梁韬，林兴 等在《左旋多巴甲酯对剥夺性弱视猫视皮层17区神经细胞的影响》中报道了左旋多巴甲 酯有效地降低了弱视眼视皮层17区中的神经细胞凋亡率，模型对照组弱视眼视皮层17区 NGF和FOS免疫阳性细胞数量明显低于正常对照组，差异有统计学意义（P < 0. 01)。给药 治疗后各组视皮层17区NGF和FOS免疫阳性细胞密度较模型对照组均为增加，差异有统 计学意义。李勇文，林兴，张士军等在《左旋多巴甲酯对斜视性弱视猫视皮层神经生长因子 表达的影响》中报道了敏感期内斜视性弱视幼猫视皮层17区NGF的表达减弱；左旋多巴甲 酯干预治疗后，NGF表达明显增加，弱视眼PVEP明显改善，左旋多巴甲酯能促进实验幼猫弱 视眼的视功能改善。梁韬，黎荣，林兴等在《左旋多巴甲酯对剥夺性弱视猫视网膜c-fos表 达的影响》中报道了左旋多巴甲酯有效地保护剥夺性弱视造成的视网膜损伤，其机制可能 与抑制细胞凋亡以及促进c-fos表达有关。浦政，戚辰，干静等在《左旋多巴给药频度与异 动症大鼠纹状体神经递质》中报道了左旋多巴给药频度增加可减小帕金森病异动症大鼠纹 状体神经递质含量变化的程度。袁其晓在《左旋多巴甲酯-种新的抗肿瘤药》中报道了作 者用实验性肿瘤系统（L1210淋巴细胞白血病，P38淋巴细胞白血病以及-16黑色素瘤）观 察了 L-多巴甲醋在体内的抗肿瘤作用。在实验性的肿瘤系统中，L-多巴甲醋在现出是一 种新型、强效的抗肿瘤药，在人类疾病中广泛试用L-多巴及多巴脱级酶抑制剂，将可判明 该药是否具有临床价值。专利CN201110357866. 4中报道了使用醚类溶剂作为重结晶溶剂 对盐酸左旋多巴甲酯粗品进行重结晶，所述醚类溶剂不包括乙醚。专利CN201410389695. 7 中报道了盐酸左旋多巴甲酯（LDME)在治疗TJA后PPO的药物用途，为预防和治疗假体周围 骨溶解提供了一种新途径。专利CN200610125071. X中报道了以左旋多巴、甲醇为原料，采 用多次反应蒸馏脱水方法，改良氯化亚砜法和氯化氢法制备左旋多巴甲酯盐酸盐，采用多 次反应蒸馏脱水法，除去反应物中的水分及酯化反应生成的水分，促使酯化反应进行到终 点，再选用石油醚、正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷等溶剂对左旋多巴甲酯盐酸盐进行纯化， 本方法简单易行，省略了对原料的干燥工序，提高产率，纯化的操作时间短，溶剂比小，结晶 温度高，一般室温下即可，采用的有机溶剂毒性小，适合工业化生产，且制得的左旋多巴甲 酯盐酸盐纯度在99%以上，产率大于95%。专利0冊3151465.0中报道了选用的溶剂为氯 仿、四氯化碳或二氯乙烷，本发明的纯化方法的优点在于操作时间短，溶剂比小，结晶的温 度高，一般室温下即可，可不须冷冻结晶以节省能耗，制备出的产品吸湿性要比乙醚结晶法 小，非常适合于工业化生产。专利CN200910114306. 9中报道了以左旋多巴和丁醇为原料， 采用多次反应蒸馏脱水法，除去反应物中的水分及酯化反应生成的水分，省略了原料和溶 剂的预脱水干燥工序，克服了可逆性酯化反应，使反应能进行彻底，本方法使用的有机溶剂 毒性低，工艺简单，适合工业化大生产，且盐酸左旋多巴丁酯产品纯度在99%以上，产率大 于95%。专利CN201110378033. 6中报道了以左旋多巴和戊醇为原料，采用多次反应蒸馏 脱水法，除去反应物中的水分及酯化反应生成的水分，促使酯化反应进行到终点，再采用醇 类溶剂溶解，选用石油醚、正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷、异丙醚等低毒性溶剂进行纯化，本 方法简单易行，适合工业化大生产，且制得的盐酸左旋多巴戊酯纯度在99%以上，产率大于 95%专利CN200810073735. 1中报道了以左旋多巴、乙醇为原料，采用多次反应蒸馏脱水方 法，改良氯化亚砜法和氯化氢法制备左旋多巴乙酯，采用多次反应蒸馏脱水法，除去反应物 中的水分及酯化反应生成的水分，促使酯化反应进行到终点，再采用水或不同浓度的醇溶 液溶解，加适量抗氧剂后，用碱中和得左旋多巴乙酯，本方法简单易行，省略了对原料的干 燥工序，提高产率，纯化的操作时间短，溶剂为水或毒性较低的醇溶剂，对环境污染较小，成 本较低，适合工业化大生产，且制得的左旋多巴乙酯纯度在99%以上，产率大于90%。专利 CN201110378033. 6中报道了以左旋多巴和戊醇为原料，采用多次反应蒸馏脱水法，除去反 应物中的水分及酯化反应生成的水分，促使酯化反应进行到终点，再采用醇类溶剂溶解，选 用石油醚、正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷、异丙醚等低毒性溶剂进行纯化，本方法简单易行， 适合工业化大生产，且制得的盐酸左旋多巴戊酯纯度在99 %以上，产率大于95%。
[0005] 本发明以L-酪氨酸为原料，经过乙酰化得到2-氨基-3-(4-乙酰基苯基）丙酸， 经傅-克重排反应得到2-氨基-