一种非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物晶型技术领域，具体涉及一种非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型， 同时还是涉及一种非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型的制备方法。
【背景技术】
[0002] 高血脂症是一类严重威胁人类健康的疾病，包括高胆固醇、高甘油三酯、高低密度 脂蛋白等，这三种疫病造成一系列临床上的常见疾病，如冠心病、心绞痛、心肌梗死等。高血 脂疾病为常见病、多发病，随着人口老龄化的到来，高血脂疾病逐年增多。
[0003] 非诺贝特类药物是常用的高血脂症治疗药物，可以有效降低低密度脂蛋白和超低 密度脂蛋白水平，同时可以增加高密度脂蛋白水平，降低甘油三酯水平，适用于高胆固醇血 症、尚甘油二醋血症及混合型尚脂蛋白血症、尚尿酸血症、继发性尚脂蛋白血症、尚脂血症 伴糖尿病、高血压及其它心血管疾病的治疗。但是，非诺贝特及非诺贝特酸溶解度差，不易 被人体吸收，生物利用度极低。
[0004] 专利CN102757338A公开了一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐，其制备方法包括：将非 诺贝特酸、氨基酸乙酯加入溶剂中，于室温下反应至析出白色沉淀，然后加热至45-60°C，保 温反应15-30min，之后向反应体系中滴加乙醚，使反应体系至澄清，然后降至室温，继续反 应50-100min，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥，即得。该非诺贝特酸氨基酸乙酯盐既能提高非 诺贝特酸的溶解度，同时还不引入其他毒性基团，具有潜在的药用价值。但是，非诺贝特酸 甘氨基酸乙酯盐属于可分解盐类，存在容易变质、不稳定的问题。众所周知，同一药物的不 同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在显著差异，从而影响药物的疗效。如何 获得非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐的稳定晶型，是目前需要解决的问题。目前国内外没有相关 报导。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种稳定的非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型。
[0006] 本发明的第二个目的是提供一种非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型的制备方法。
[0007] 为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
[0008] -种非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型，该晶型为结构式（I)所示的非诺贝特酸甘氨 酸乙酯盐晶型，在X-射线粉末衍射图中以2Θ角度表示，在6.650°、8.010°、9.850°、 12. 350 °、13. 290 °、14. 620 °、14. 910 °、16. 090 °、17. 710 °、18. 430 °、19. 840 °、 20.049。、21· 380。、22· 290。、23· 050。、23· 460。、27· 810。、33· 760。处具有 X-射线粉 末衍射峰；
【主权项】
1. 一种非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型，其特征在于：该晶型为结构式（I)所示的非诺 贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型，在X-射线粉末衍射图中以20角度表示，在6.650°、8.010°、 9. 850 °、12. 350 °、13. 290 °、14. 620 °、14. 910 °、16. 090 °、17. 710 °、18. 430 °、 19.840。、20. 049。、21. 380。、22. 290。、23. 050。、23. 460。、27. 810。、33. 760。处具有 X-射线粉末衍射峰；
2. 根据权利要求1所述的非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型，其特征在于：该晶型属单斜 晶系，空间群为 P2/C;晶胞参数为：a=6.9628(2)A，b=26.4918(ll)A，c = 12.0586(5)，a =90.00。，0 = 90.807(3)。，y = 90.00。；晶胞内分子数 Z = 4。
3. -种如权利要求1所述的非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型的制备方法，其特征在于： 包括下列步骤： 1) 取结构式（I)所示的非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐分散到溶剂中，得混合物； 2) 将步骤1)所得混合物升温至40~80°C，搅拌后进行热过滤，得滤液； 3) 待步骤2)所得滤液降温至10~35°C，静置析晶，过滤，即得所述非诺贝特酸甘氨酸 乙酯盐晶型。
4. 根据权利要求3所述的非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型的制备方法，其特征在于：所 述溶剂为水、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任意一种或多种的混合液。
5. 根据权利要求4所述的非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型的制备方法，其特征在于：所 述溶剂的用量为：每lg非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐对应使用溶剂l〇ml。
6. 根据权利要求4所述的非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型的制备方法，其特征在于：所 述溶剂为异丙醇。
7. 根据权利要求3所述的非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型的制备方法，其特征在于：步 骤2)中，将步骤1)所得混合物升温至55°C。
8. 根据权利要求3所述的非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型的制备方法，其特征在于：步 骤2)中，所述搅拌的时间为1. 5~3. Oh。
9. 根据权利要求3所述的非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型的制备方法，其特征在于：步 骤3)中，所述静置析晶的温度为15°C。
10. 根据权利要求3或9所述的非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型的制备方法，其特征在 于：步骤3)中，所述静置析晶的时间为15~30h。
【专利摘要】本发明公开了一种非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型及其制备方法，该晶型为结构式(I)所示的非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型，在X-射线粉末衍射图中以2θ角度表示，在6.650°、8.010°、9.850°、12.350°、13.290°、14.620°、14.910°、16.090°、17.710°、18.430°、19.840°、20.049°、21.380°、22.290°、23.050°、23.460°、27.810°、33.760°处具有X-射线粉末衍射峰。本发明的非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型，稳定性强，大大提高了非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐的稳定性和生物利用度，在治疗高血脂症过程中有广阔的应用前景。
【IPC分类】C07C229-08, A61P3-06, C07C51-43, C07C59-90, C07C227-42
【公开号】CN104803842
【申请号】CN201510092495
【发明人】吴豫生, 牛成山, 邹大鹏, 梁阿鹏, 谭延方, 郭瑞云, 李敬亚
【申请人】郑州泰基鸿诺药物科技有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年3月2日