N-苯乙酰-l-脯氨酸和 n-[1-(苯基乙酰基)-l-脯氨酰]甘氨酸乙酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学物合成领域，尤其涉及N-苯乙酰-L-脯氨酸和N-[l-(苯基乙酰 基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] N-[l_(苯基乙酰基)-L_脯氨酰]甘氨酸乙酯，商品名N00PEPT，作为治疗肥胖、酒 精依赖性退化或中毒性损伤等疾病，目前，国内还没有对此化合物的合成工艺的报道，国外 出现的合成工艺，合成效率较低，合成含量较低，纯度较差，不利于工业生产。
【发明内容】
[0003] 本发明提出有效生产N-[l_(苯基乙酰基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的方法。
[0004] 本发明所采用的技术方案如下：
[0005]N-[l_(苯基乙酰基)-L_脯氨酰]甘氨酸乙酯的合成工艺的研究中发现，中间产物 N-苯乙酰-L-脯氨酸的纯度对最终反应产物N-[l_(苯基乙酰基)-L_脯氨酰]甘氨酸乙酯 有着重要影响，提高N-苯乙酰-L-脯氨酸的纯度是提高最终终产物的关键。
[0006] 本发明一方面提供了一种N-苯乙酰-L-脯氨酸的制备方法，步骤如下：
[0007] 1)L-脯氨酸和强碱溶液a混合，双滴加法加入苯乙酰氯和的强碱溶液b进行反 应；
[0008] 2)步骤1)反应结束后，利用乙酸乙酯进行萃取，去除乙酸乙酯层，得到产物水层；
[0009] 3)调节步骤2)的产物水层至酸性，利用二氯甲烷萃取，去除水层；
[0010] 4)加入中性干燥剂，过滤，滤液蒸馏冷却后，得N-苯乙酰-L-脯氨酸。
[0011] 优选地，所述的强碱溶液a和强碱溶液b选自氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；所述 的强碱溶液a的浓度为2mol/L，所述的强碱溶液b的浓度为4mol/L。。
[0012] 优选地，所述的L-脯氨酸与2mol/L强碱溶液a的摩尔比例为0. 8-1:1。
[0013] 优选地，所述的苯乙酰氯和4mol/L的强碱溶液b的摩尔比例为0. 8-1:1。
[0014] 优选地，所述的苯乙酰氯与L-脯氨酸的比例为0. 8-1:1。
[0015] 优选地，所述的步骤1)的反应温度为_5至-10°C。
[0016] 优选地，步骤4)所述的中性干燥剂为无水氯化钙或硫酸钠。
[0017] 本发明利用另一方面提供了一种N-[l-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的 制备方法，利用上述方法制备的N-苯乙酰-L-脯氨酸，步骤如下：
[0018] 1)N_苯乙酰-L-脯氨酸和四氢呋喃混合，在-5至-10°C的温度下,滴加氯甲酸异 丁酯，滴加完搅拌反应25-40分钟；
[0019] 2)保温继续滴加甘氨酸乙酯、三乙胺和四氢呋喃的混合液，滴加完毕，保温反应 25-40分钟；
[0020] 3)在15-25°c下，保温1-2小时，过滤，滤液减压蒸馏，得到残留物；
[0021] 4)二氯甲烷溶解残留物，利用酸式盐溶液洗涤两次，再用盐酸洗涤，去水层；
[0022] 5)加入中性干燥剂干燥，过滤、减压蒸馏得油状物；
[0023] 6)在18_22°C下，加入乙醇到步骤5)中油状物；搅拌2-4小时，结晶过滤，烘干即 得N-[l-(苯基乙酰基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯。
[0024] 优选地，所述的N-苯乙酰-L-脯氨酸、四氢呋喃和氯甲酸异丁酯的摩尔比例为 2-4:11-13:2-3;所述的甘氨酸乙酯、三乙胺和四氢呋喃的混合液，其甘氨酸乙酯、三乙胺和 四氢呋喃的摩尔比例为〇. 05-0. 2:0. 5-2:2-3;所述的N-苯乙酰-L-脯氨酸与甘氨酸乙酯 的摩尔比例为15:0. 8-1. 2。
[0025] 优选地，所述的酸式盐为碳酸氢钠，其浓度为4-6%;所述步骤4)中的盐酸的浓度 为lmol/L;所述的中性干燥剂为无水氯化钙或硫酸钠。
[0026] 本发明的有益效果如下：
[0027] 1)本发明提供的N-苯乙酰-L-脯氨酸的制备方法，其中制备方法操作简单，制备 效率高，能够得到高纯度的N-苯乙酰-L-脯氨酸。
[0028] 2)本发明提供的N-[l_(苯基乙酰基)-L_脯氨酰]甘氨酸乙酯的制备方法，其中， 利用高纯度的N-苯乙酰-L-脯氨酸，制备方法效率高，制备效果高。
【附图说明】
[0029] 图1为本发明实施例5制备的N-[l_(苯基乙酰基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的 HPCL检测图。
【具体实施方式】
[0030] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完 整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于 本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他 实施例，都属于本发明保护的范围。
[0031] 实施例1N-苯乙酰-L-脯氨酸的制备方法
[0032] 将57. 5kgL-脯氨酸投入反应釜，再投入250L2mol/lNaOH液，搅拌30分钟，温度 控制在-10至-5°C度，然后双滴加苯乙酰氯66L和125L的4mol/lNaOH液，温度控制在-10 至-5°C度，滴加完保温15分钟，结束后用300L乙酸乙酯萃取，分层，去除乙酸乙酯层，用 2mol/L盐酸调PH=3,再用300L二氯甲烷萃取，分区水层，二氯甲烷层用20kg无水NaS04干 燥，过滤，滤液减压蒸馏，得油状物62kg，冷却后得N-苯乙酰-L-脯氨酸，其纯度为99. 6%。
[0033] 实施例2N-苯乙酰-L-脯氨酸的制备方法
[0034] 将50kgL-脯氨酸投入反应釜，再投入250L2mol/l氢氧化钾溶液，搅拌30分钟， 温度控制在-10至_5°C度，然后双滴加苯乙酰氯56L和125L的4mol/l氢氧化钾溶液，温度 控制在-10至-5°C度，滴加完保温15分钟，结束后用300L乙酸乙酯萃取，分层，去除乙酸乙 酯层，用2mol/L盐酸调PH=1.2,再用300L二氯甲烷萃取，分区水层，二氯甲烷层用20kg无 水NaS04干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得油状物62kg，冷却后得N-苯乙酰-L-脯氨酸，纯度为 99. 7%。
[0035] 实施例3N-苯乙酰-L-脯氨酸的制备方法
[0036] 将57. 5kgL-脯氨酸投入反应釜，再投入250L2mol/l氢氧化钾溶液，搅拌30分钟， 温度控制在-10至_5°C度，然后滴加苯乙酰氯60L和125L的4mol/l氢氧化钾溶液，温度控 制在-10至-5°C度，滴加完保温15分钟，结束后用300L乙酸乙酯萃取，分层，去除乙酸乙酯 层，用2mol/L盐酸调PH=1. 2,再用300L二氣甲烧午?取，分区水层，二氣甲烧层用20kg无水 氯化钙干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得油状物62kg，冷却后得N-苯乙酰-L-脯氨酸，其纯度为 99. 5%。
[0037] 上述制备的N-苯乙酰-L-脯氨酸经过NMR、质谱和HPLC检测；
[0038]NMR元素分析（C7H11N03) :C53. 8%，H7. 01%，N9. 2%;理论值：C53. 5%，H7. 01%， N8. 92%。
[0039] 质谱和HPLC的检测参数：选用LunaC18150*2mm5uM的质谱柱，流动相为甲醇-乙 醇混合液；流速：1. 〇ml/min，柱温15-20°C;检测分子量为158. 09 ;实施例1-3制备的N-苯 乙酰-L-脯氨酸