专利名称：D-3-溴-2-甲基丙酰-l-脯氨酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的制备方法。
背景技术：
D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸，它是制备卡托普利的中间体，其结构式如下
权利要求
1.D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于将3-溴-2-甲基丙酰氯和L-脯氨酸在水或乙醇、丙酮、四氢呋喃溶剂中，采用无机碱或有机碱做缩合剂， 于-5°C -20°C，pH = 7. 0-9. 0的条件下反应0. 5-5小时，反应液用乙酸乙酯洗涤后，水溶液酸化至PH = 1. 0-2. 0，搅拌降温于0°C至_5°C结晶3-5小时，再于_10°C静置10小时，过滤， 水洗，干燥得D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸，其结构式如下
2.根据权利要求1所述的D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于， 具体的操作步骤如下①以3-溴-2-甲基丙酰氯(IX)和L-脯氨酸为原料，以碱为缩合剂，调节并控制ρΗ= 7. 0-9. 0，于-5°C _20°C反应0. 5-5小时，即制得3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸⑴的溶液， 其3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸⑴为3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的D型和L型两种非对应异构体的混合物；②将步骤①制得的3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(X)溶液用乙酸乙酯洗涤3次，分去乙酸乙酯层，保留所得水层；③将步骤②所得的水层，酸化至PH= 1. 0-2. 0，析出含有3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的D型和L型两种非对应异构体的油层，分离析出的油层并保留；④搅拌下降温于0°C至_5°C结晶3-5小时，再于-10°C静置10小时；⑤过滤分离结晶，用冷水洗涤结晶，再于55°C减压干燥结晶，即得本发明的 D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸。
3.根据权利要求2所述的D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于 所述步骤①使用的反应溶剂为水或乙醇、丙酮、四氢呋喃等有机溶剂；所使用的碱为无机碱或有机碱，其中的无机碱是氢氧化钠或氢氧化钾，其中的有机碱是吡啶或三乙胺。
4.根据权利要求2所述的D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤②是先将步骤①制得的3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(X)溶液，用乙酸乙酯洗涤并去掉含有杂质的酯层，由于经过乙酸乙酯的洗涤，步骤①制得的3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(X)溶液中部分可溶于乙酸乙酯的杂质被去除，更利于提高产品的收率和纯度。
5.根据权利要求2所述的D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述步骤③使用的酸为盐酸或硫酸，调整PH值为1. 0-2. 0，析出含有3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的D型和L型两种非对应异构体的油层，分离析出的油层并保留。
6.根据权利要求2所述的D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于 所述步骤④是搅拌下降温于0°C至_5°C结晶3-5小时，再于-10°C静置10小时。
全文摘要
本发明公开了一种制备D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的制备方法，该制备方法采用3-溴-2-甲基丙酰氯和L-脯氨酸以氢氧化钠等碱性物质为缩合剂，在水或乙醇、丙酮、四氢呋喃等有机溶媒中反应，直接制得D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸，不需采用任何试剂进行光学异构体的分离，并革除了现有工艺的二环己胺、异丙醇，极大的简化了生产工艺，缩短了生产周期，生产成本大幅降低。
文档编号C07D207/16GK102452970SQ20101051430
公开日2012年5月16日 申请日期2010年10月16日 优先权日2010年10月16日
发明者付林, 徐勇, 李林飞, 王勇, 覃文玲 申请人:华中药业股份有限公司