专利名称：环-反-4-l-羟脯氨酰-l-丝氨酸注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，涉及一种治疗自身免疫性肝病的注射液，更具体地说，涉及环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸(JBP485)的注射液及其制备方法。
背景技术：
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一种肝脏的炎症性疾病,是由于机体的免疫系统攻击自身的肝组织所造成的肝脏病理损害和肝功能异常，其特点为具有肝病和(或)非特异性的体质性临床表现，血清氨基转移酶增高，血液中可以检测到一些非器官特异和肝特异的自身抗体伴有高免疫球蛋白G (IgG)血症。肝组织学改变的特征为界面性肝炎、汇管区有单核细胞、淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞侵润，并侵及肝小叶的实质，炎性细胞围绕于坏死肝细胞，最终导致肝纤维化和肝硬化。
AIH的发病机制至今仍未完全阐明，而且针对AIH的治疗目前尚无特效药物。目前，应用皮质类固醇激素(如泼尼松和强的松等)和其他免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素、FK506等)是AIH的主要治疗方法。皮质类固醇作用于免疫系统，抑制T淋巴细胞活性，其生物半衰期短，免疫抑制剂主要通过阻止淋巴细胞前体的成熟而发挥免疫抑制作用，需要长时间服药才能产生效果。但是应用激素治疗者2/3可产生轻微并发症，包括满月脸、痤疮、多毛症、钠潴留、水牛背和肥胖，在减量或停药后可以消失。1/5-1/3可产生严重并发症必须停止治疗，如柯兴氏外观、骨质疏松伴脊柱弯曲、十二指肠溃疡、精神病、感染、白内障、糖尿病、高血压等。应用硫唑嘌呤治疗者可出现恶心、呕吐、皮疹、胰腺炎、白细胞和血小板减少、腹水、黄疸加深等症状。目前对于AIH患者的免疫抑制剂治疗均需长期用药，并且AIH患者在停用免疫抑制剂治疗后，半年复发率达50%以上。人胎盘提取物(Human placental extract, ΗΡΕ)已经在临床上用来治疗各种肝疾病，如肝炎和肝硬化。JBP485 (cyclo-trans-4-L-Hydroxyprolyl-L-serine)是从人胎盘提取物中分离出的二肽，现已用化学方法合成，其结构如下。研究证明，JBP485对CCL4(carbontetrachloride)致毒和刀豆球蛋白 A (concanavalin A, Con A)诱发的免疫性肝损伤大鼠具有抗炎和肝保护作用。由于皮质固醇类激素和免疫抑制剂的副作用比较大，因此开发一种高效安全，副作用小的新型抗AIH新药是十分必要的。
权利要求
1.环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液，其特征在于注射液成分包括JBP485，填充剂，PH调节剂，渗透压调节剂，注射用水，每IOOmL中各组成成分的重量体积百分组成如下环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸1-50%，pH调节剂O. 1-0. 2%，填充剂1_2%，渗透压调节剂0-5%，注射用水余量。
2.根据权利要求I所述的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液，其特征在于所说的注射液包括冻干粉针或溶液型注射液。
3.根据权利要求2所述的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液，其特征在于冻干粉针由环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸水溶液加入适当的支撑剂，再经冷冻干燥而成。
4.根据权利要求3所述的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液，其特征在于其中的填充剂选自甘露醇，右旋糖苷、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸的任意一种或多种，PH调节剂为O. ImoI/L氢氧化钠溶液，pH调至6. 5-7. 5之间。
5.根据权利要求2所述的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液，其特征在于所述的溶液型注射液是水针剂或输液。
6.根据权利要求5所述的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液，其特征在于所述的输液是由环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸加入适量的渗透压调节剂，pH调节剂，经灭 菌而成。
7.根据权利要求I所述的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液，其特征在于所述的渗透压调节剂是氯化钠或葡萄糖。
8.如权利要求I所述的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸注射液的制备方法，其特征在于称取处方量的环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸和填充剂，置于烧杯中，加入约处方量80%的注射用水，搅拌至全溶，加入pH调节剂适量，调节pH，加入针用活性炭适量，搅拌20分钟，滤过，炭饼用余下的注射用水分次洗,洗液原液合并经O. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，按预定剂量分装于输液瓶中，115°C热压灭菌30分钟得环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸输液；或将洗液原液合并经O. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，按预定剂量无菌分装，冷冻干燥得环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸冻干粉针。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于搅拌温度为40°C下至全溶，加入活性炭后在50°C下搅拌。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，涉及一种治疗自身免疫性肝病的注射液，更具体地说，涉及环-反-4-L-羟脯氨酰-L-丝氨酸(JBP485)的注射液及其制备方法，该注射液中各主要成分分别为JBP485，填充剂，pH调节剂，渗透压调节剂，注射用水。其中，每100mL注射液中各组分的优选重量体积比为JBP4851-50%(w/v)，pH调节剂0.1-0.2%(w/v)，填充剂1-2%(w/v)，渗透压调节剂0-5%(w/v)，注射用水余量。本发明的注射液，可以是冻干粉针或溶液型注射液,本发明的制备方法相对方便、经济、易于工业化生产。所制备的注射剂经稳定性考察，结果稳定性良好。药效学研究表明，本制剂具有良好的抗肝炎效果和储存稳定性。
文档编号A61P29/00GK102920653SQ201210403708
公开日2013年2月13日 申请日期2012年10月22日 优先权日2012年10月22日
发明者孙进, 何仲贵, 韩晓鹏, 王永军, 孙英华 申请人:沈阳药科大学