脯氨酰羟化酶抑制剂的制作方法

专利名称：脯氨酰羟化酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本文公开了可稳定缺氧诱导因子-I a (HIF-1 a )以及缺氧诱导因子_2a (HIF-2 a )的脯氨酰羟化酶抑制剂。本文还公开了包含一种或多种所公开化合物的药物组合物。还公开了用于刺激哺乳动物中细胞免疫反应例如增加吞噬作用的方法， 例如延长吞噬细胞(尤其角质化细胞和中性粒细胞)的寿命。由此，所公开的化合物提供治疗与身体免疫反应有关的疾病的方法。

发明内容
所公开的化合物可稳定HIF-I a和HIF-2 a以及受损的免疫系统中存在的或因疾病状态或所述疾病状态的表现(尤其败血症)而耗尽或负担过度的其他因子。所公开的化合物可用于治疗癌症并可与其他癌症治疗药物共同给药。此外，所公开的化合物可用于当与疫苗(例如流感疫苗、疟疾疫苗、黄热病疫苗、癌症疫苗等)共同给药时促进哺乳动物的免疫反应。


图I绘出了 HIF-I a在常氧条件下的正常代谢途径。图2绘出了 50 ii M和200 ii M的表VIII中公开的化合物与对照(DMSO)相比在第 60分钟和90分钟对中性粒细胞杀死金黄色葡萄球菌(S. aureus) (Newman株)的强化。图3绘出了与未处理的样本相比，IOii M的表VIII中公开的化合物对在人单核细胞细胞系(U937)抗金黄色葡萄球菌(Newman株)的强化。图4绘出了在用IOiiM的表VIII中公开的化合物预处理I小时(黑色)或2小时 (阴影)后，被金黄色葡萄球菌(Newman株)感染后的经处理的U937细胞中相对于未处理的 U937细胞中存活细菌的平均百分比。图5绘出了在用IOiI M的表VIII中公开的化合物预处理I小时后，被金黄色葡萄
球菌的两种菌株-Newman (黑色)或耐甲氧苯青霉素黄色葡萄球菌(MRSA)(阴影)感染
后的经处理的U937细胞中相对于未处理的U937细胞中存活细菌的平均百分比。图6绘出了在被金黄色葡萄球菌的两种菌株——Newman (黑色)或MRSA (阴影) 感染后并用IOiiM的表VIII中公开的化合物处理后，经处理的U937细胞中相对于未处理的U937细胞中存活细菌的平均百分比。图7绘出了用IOOmM的含羞草素(A)、10 y M的表VIII中公开的化合物⑶或2mg/
mL的万古霉素(C)处理后,被金黄色葡萄球菌的两种菌株-Newman (阴影条)或MRSA (黑
色条)感染后2小时经处理的U937细胞中相对于未处理的U937细胞中存活细菌的平均百分比。图8绘出了不进行预处理以及在用IOiiM的表VIII中公开的化合物预处理I小时或2小时后，被金黄色葡萄球菌(Newman株)感染后的经处理的U937细胞中相对于未处理的U937细胞中存活细菌的平均百分比。图9绘出了在被金黄色葡萄球菌的两种菌株——Newman (阴影条)或MRSA (黑色条)感染并用DMSO (对照)、800 u M的含羞草素或10 ii M的表VIII中公开的化合物或I U g/ mL的万古霉素预处理I小时后,经处理的HaCaT细胞中相对于未处理的HaCaT细胞中存活细菌的平均百分比。示出的数据是处理后2小时。图10绘出了用IOiiM的表VIII中公开的化合物预处理后，被金黄色葡萄球菌的两种菌株——Newman (阴影条)或MRSA (黑色条)感染的经处理的HaCaT细胞中相对于未处理的HaCaT细胞中存活细菌的平均百分比。图11绘出了相对野生型对照(H)，用剂量为IuM(E)UOuM(F) 50 U M (G)的表 VIII中公开的化合物处理后的野生型鼠胚胎成纤维细胞中磷酸甘油酸激酶(PGK)表达的上调；以及用Iu M(A)、10ii M(B)和50 ii M(C)的表VIII中公开的化合物处理后的HIF-I敲除细胞以及HIF-I敲除对照(D)中PGK表达的上调的缺失。所述两种细胞类型均被处理7 小时。图12绘出了相对野生型对照(G)，用剂量为IiiM(E)和IOiiM(F)的化合物 1-(3-氯苄基)-3-羟基吡啶-2(1H)_酮处理后的野生型鼠胚胎成纤维细胞中磷酸甘油酸激酶(PGK)表达的上调；以及用I UM(A)、10ii M⑶和50 ii M(C)的表VIII中公开的化合物处理后的HIF-I敲除细胞以及HIF-I敲除对照(D)中PGK表达的上调的缺失。图13绘出了相对野生型对照(H)，用剂量为IuM(E)UOuM(F)和50 y M(G)的表 VIII中公开的化合物处理后的野生型鼠胚胎成纤维细胞中磷酸甘油酸激酶(PGK)表达的上调；以及用Iu M(A)、10ii M(B)和50 ii M(C)的表VIII中公开的化合物处理后的HIF-I敲除细胞以及HIF-I敲除对照(D)中PGK表达的上调的缺失。图14绘出了相对对照(H)，用剂量为I UM(E)、10 UM(F) 50 u M(G)的表VIII中公开的化合物处理后的野生型鼠胚胎成纤维细胞中血管内皮生长因子(VEGF)表达的上调； 以及用Iu M(A)、10ii M(B)和50 ii M(C)的表VIII中公开的化合物处理后的HIF-I敲除细胞以及HIF-I敲除对照(D)的VEGF表达的上调的缺失。所述两种细胞类型均被处理7小时。图15绘出了实施例11的结果，其中用抗生素敏感的金黄色葡萄球菌Newman株处理3组动物。数据示出了相对被给予单次注射DMSO的动物(实心方块(■))，用10 的表VIII中公开的化合物处理的第I组中的动物(实心圆( ))的皮肤损伤(创伤)大小的显著减小。图15绘出了被金黄色葡萄球菌Newman株感染并在感染后2小时用10 y M的表 VIII中公开的化合物或DMSO (对照)处理的小鼠。数据示出了用表VIII中公开的化合物 (实心圆( ))或DMSO (实心方块(■))处理的动物的皮肤损伤(创伤)大小的统计上显著的减小。图16也绘出了实施例11的结果，显示了相对于未处理的动物(实心三角(▲))， 用IOiiM的表VIII中公开的化合物处理的第I组中的动物(实心圆( ))的皮肤损伤(创伤)大小的减小。图16绘出了被金黄色葡萄球菌Newman株感染并在感染后2小时用10 y M的表VIII中公开的化合物处理或不进行处理的小鼠。数据示出了用表VIII中公开的化合物处理(实心圆( ))或不进行处理(实心三角(▲))的动物的皮肤损伤(创伤)大小的减小。图17的绘图绘出了实施例12的结果，其中用抗生素敏感的金黄色葡萄球菌 Newman株[ATCC#25904]处理3组动物。数据示出了未处理组的结果(A)、用DMSO处理的组的结果(B)和用IOii M的表VIII中公开的化合物处理的组的结果(C)。图18也绘出了实施例12的结果，其中绘出了以下各组肾脏中菌落形成单位的数量未处理组(A)、用DMSO处理的组(B)和用IOiiM的表VIII中公开的化合物处理的组 (C)。图19绘出了实施例13的结果，其中用酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes) NZ131 [M49株]处理2组动物。数据示出了相对于载体对照(环糊精)处理的动物(实心圆 ( ))，用0. 5mg/kg的表VIII中公开的化合物处理的第I组中的动物(实心三角(▲)) 的皮肤损伤(创伤)大小的减小。图20的绘图也绘出了实施例12的结果，其中绘出了在用载体对照(环糊精)处理的动物上观察到的皮肤损伤的菌落形成单位的数量(A)，并且绘出了用0. 5mg/kg的表VIII 中公开的化合物处理的组的结果(B)。
具体实施例方式在本说明书和所附的权利要求书中，将涉及多个术语，所述术语将被定义为具有以下含义在整个本说明书中，除非另外声明，词“包括(包含)”和该词的其他形式，例如 “comprising”和“comprises”,应理解为是指包括(包含)陈述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。必需说明，除非文中另有明确指出，说明书和所附权利要求书中所用单数形式 “一”、“一个”和“该”包括复数个指示物。因此，例如提及“一种载体”时，包括两种或多种这类载体的混合物，等等。“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括该事件或情况发生的情形和其不发生的情形。“可药用”意指不是生物学不适或其他不适的物质，即所述物质可与相关的活性化合物一起给予个体，不造成临床上不可接受的生物效应或以有害的方式与包含其在内的药学组合物的任何其他组分相互作用。在本文中范围可表示为自“约”一个具体值，和/或至 “约”另一具体值。当表示所述范围时，另一方面包括自所述一个具体值和/或至所述另一具体值。类似地，当通过使用前缀“约”将数值表示为近似值时，应理解为所述具体值形成另一方面。还应理解，每个范围的端点与另一端点相关和独立于另一端点时均是有意义的。除非明确描述为相反，组分的重量百分数是基于包括所述组分在内的制剂或组合物的总重量计。本文所使用的“有效量”意指“一种或多种所公开的HIF-I a脯氨酰羟化酶抑制剂在实现所需结果或治疗结果需要的剂量和时间周期下有效的量”。有效量可根据本领域中已知的因素而变化，例如待治疗的人或动物的疾病状况、年龄、性别和重量。虽然具体的剂量方案可能在本文中的实施例中描述，但本领域技术人员应了解，所述剂量方案可改变以提供最佳的治疗响应。例如，可每日给予数个分开的剂量或可就治疗情形紧迫所表示的成比例减少剂量。此外，本发明的组合物可按所需的频率给予，以实现治疗量。本文中通常使用的“混合物”或“掺合物”意指两种或多种不同组分的物理结合物。本文所使用的“赋形剂”包括可包含在一种或多种所公开抑制剂中或与之结合的非治疗活性化合物或非生物活性化合物的任何其他化合物。因此，赋形剂应该是药学上或生物学上可接受的或相关的(例如，赋形剂通常应该对受试者是无毒的)。“赋形剂”包括单种这类化合物，也意欲包括多种赋形剂。本文所使用的“受试者”意指个体。因此，所述“受试者”可包括家养动物(例如， 猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)、实验动物(例如，小鼠、兔子、大鼠、豚鼠等)，和禽类。“受试者”还可包括哺乳动物，例如灵长类或人。“防止”或该词的其他形式如“阻止”或“预防”意指停止具体事件或特征，以稳定或推迟具体事件或特征的发展或进展，或者以使具体事件或特征将发生的几率最小化。防止不要求与对照相比，因为其通常比例如减少更绝对。如本文所使用的，某些事物可减少但不防止，但减少的某些事物也可防止。同样，某些事物可防止但不减少，但防止的某些事物也可减少。应理解，当使用减少或防止时，除非另外明确指出，也明确公开了使用另一词语。“减少(reduce)”或该词的其他形式如“减少(reducing)”或“减少(reduction)” 意指事件或特征(如，血管渗漏)的降低。应理解，这通常与一些标准值或预计值相关，换句话说它是相对的，但不总是必需提及所述标准值或相对值。本文使用的术语“治疗(treat)”或该词的其他形式如“治疗的(treated)”或“治疗(treatment)”意指给予本发明的化合物减轻宿主的疾病或病症,并且/或者减少、抑制或消除与病症相关的具体特征或事件(例如微生物引起的感染)。因此，术语“治疗”包括防止宿主发生病症，特别是当所述宿主容易患所述疾病、但尚未确诊所述疾病之时；抑制病症；以及/或者减轻或反转病症。只要本发明的方法涉及防止病症，应理解术语“防止”不需要疾病状态完全阻止。相反，本文使用的术语防止是指本领域技术人员的以下能力鉴定易感病症的群体，使得可以在疾病发病前给予本发明的化合物。该术语并不意味着所述疾病状态被完全避免。本文中范围可表示为从“约” 一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表示这样的范围时，另一方面包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当通过使用前缀 “约”将数值表示为近似值时，应理解为所述具体值形成另一方面。还应理解，每个范围的端点在与另一端点相关和独立于另一端点时均是有意义的。还应理解，本文公开了很多数值， 并且每个数值在本文中也公开为除了所述数值本身之外的“约”该具体数值。例如，如果公开了数值“10”，那么也就公开了“约10”。还应理解，当一个数值被公开时，也就公开了“小于或等于”该数值，“大于或等于该数值”，以及数值之间的可能范围，这是为本领域技术人员所适当理解的。例如，如果公开了数值“10”，那么也就公开了“小于或等于10”和“大于或等于10”。还应理解，在整个申请中，数据以多种不同形式提供，并且该数据代表终点和起点以及所述数据点任意结合的范围。例如，如果公开了具体的数据点“10”和具体的数据点 “15”，应理解认为公开了大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10和15以及10和15 之间的数值。还应理解，还公开了两个具体单位之间的每个单位。例如，如果公开了 10和
1215，那么也公开了 11、12、13和14。“抗微生物”是指以任何浓度治疗或控制(例如减少、防止、抑制、瓦解或消除)微生物生长或存活的能力。类似地，术语“抗细菌”、“抗病毒”和“抗真菌”分别是指以任何浓度治疗或控制(例如减少、防止、抑制、瓦解或消除)细菌、病毒和真菌生长或存活的能力。术语“阴离子”是一种类型的离子，包括在术语“离子”的意义范围内。“阴离子” 是含净负电荷或者可以使其含净负电荷的任何分子、分子部分(例如两性离子)、分子簇、分子复合体、部分或原子。本文使用的术语“阴离子前体”特别是指可以经化学反应(例如脱质子化)转化成阴离子的分子。术语“阳离子”是一种类型的离子，包括在术语“离子”的意义范围内。“阳离子” 是含净正电荷或者可以使其含净正电荷的任何分子、分子部分(例如两性离子)、分子簇、分子复合体、部分或原子。本文使用的术语“阳离子前体”特别是指可以经化学反应(例如质子化或烷基化)转化成阳离子的分子。本文使用的“化疗剂”包括可用于与所公开的HIF-I a脯氨酰羟化酶抑制剂结合使用的任何其他药用活性化合物，例如细胞毒性药物如6-羟基甲基酰基富烯、环磷酰胺、 达卡巴嗪、卡莫司汀、多柔比星和氨甲蝶呤。其他化疗剂还包括消炎药，即非类固醇类消炎化合物如阿司匹林。除非声明为相反，具有仅显示为实线而非楔形或虚线的化学键的式考虑每种可能的同分异构体，例如每种对映异构体、非对映异构体和内消旋化合物，以及同分异构体的混合物，例如外消旋混合物或部分消旋(scalemic)混合物。转录因子缺氧诱导因子-I (HIF-I)是氧平衡的重要调控因子之一。其调控对低氧水平(缺氧)的生理反应以及心脏病发作、癌症、中风和慢性肺病的病理生理学。HIF-I是由两个亚基——HIF-Ia和HIF-I P——构成的异源二聚体蛋白。而HIF-I P是组成型表达的，HIF-I a的表达受低于6%的氧浓度的诱导。HIF-I异源二聚体可结合于缺氧反应元件 (HRE)，共有序列5-RCGTG-3。迄今已确定多个HIF-I-调控的基因，包括编码参与血管生成、 能量代谢、红细胞生成、细胞增殖和存活、血管重塑和血管运动反应的蛋白的基因。因此， HIF在细胞中活化的调制对防止、控制、治愈或影响多种疾病、疾病状态和病况起重要作用。缺氧诱导型转录因子I a (HIF-1 a )在降低氧利用率的细胞适应中起核心作用。 在缺氧压力下，活化的HIF-1 a努力恢复氧平衡，不仅通过诱导血管生成和糖酵解来维持细胞内能量产生，而且通过抑制细胞增殖和DNA修复来限制能量消耗。通常，HIF-Ia通过结合于基因启动子中的缺氧反应元件来活化其靶基因，例如EPO、VEGF和PGKl (Wang, G. L.et al. , J Biol Chem(1993);268:21513-21518)。HIF-1 a在细胞具有足够氧气供应的正常健康情况下，容易通过数种4_脯氨酰羟化酶之一尤其是EGLNl (以下称为HIFPH2)转化为降解形式。如上所述，当细胞经受缺氧时，这种酶促转化变慢或完全停止，并且HIF-1 a开始在细胞中积聚。当这种HIF-1 a的积聚发生时，此蛋白与HIF-1 P结合以形成有活性的转录因子复合体HIF-1。然后这种转录因子活化数种生物途径，所述生物途径作为对身体缺氧状态的反应和缓解身体缺氧状态的手段存在。这些反应包括，尤其，血管生成、红细胞生成(EP0)、糖代谢(PGK)、基质改变和对病原体反应的吞噬细胞能力增强。图I概括了正常健康情况下HIF-1 a的代谢。HIFa亚基在常氧条件下不稳定；细胞持续合成和降解这些蛋白。短半衰期的HIF-1 a是O2-和铁依赖的脯氨酰羟化酶家族 (PH1-3)的副产物,其作用是在依赖与von Hippel - Lindau肿瘤抑制蛋白(vHL)的相互作用的过程中通过泛素-蛋白酶体途径指导HIFa亚基降解。在图I中，PDH^ s示出了在天冬酰羟化酶的存在下羟化脯氨酸402和564以及天冬酰胺804的脯氨酰羟化酶。由此，由于被羟化的HIF-1 a也因为其他因子而被阻止与p300-CPB结合，泛素连接酶经vHL途径开始代谢被羟化的HIF-1 a。在需要刺激此反应的患者(例如在因周围血管性疾病(PVD)而需要增加组织氧的患者)中，抑制HIFl酶例如Egl九联体I (HIFPH2)会刺激身体自身的血管生成反应而不造成缺氧的后果。此外，在缺血疾病(尤其是CAD和贫血症)中，刺激血管生成、红细胞生成和代谢适应可提供有益治疗。HIF-Ia的上调还提供一种例如通过增加吞噬细胞的能力而增强免疫性的方法。因此存在对控制HIF-1 a的活性的方法的长期需要，所述需求可由抑制降解 HIF-1 a的4-脯氨酰羟化酶的化合物来有效地实现。这种对4-脯氨酰羟化酶尤其是 HIFPH2 (以下也称为EGLNl或PHD2)和HIFPH3 (本文也称为EGLN3或PHD-3)的抑制藉此提供了一种增加细胞中HIF-1 a浓度的方法并因此提供了治疗多种疾病或疾病状态的方法。本文公开了治疗受缺氧诱导型转录因子水平影响的一种或多种疾病、病况、症状等的方法。在缺氧和常氧条件下对这些因子的调控可提供重新平衡或调控与异常条件相关的一种或多种生物途径的方法，所述异常条件尤其是病原体(尤其是细菌、真菌、病毒和寄生虫)对身体的侵入、异常细胞调控即癌症缺血症，和接种导致的副作用。以细胞中的HIFl稳定为目标意图通过脯氨酰羟化来破坏HIF-1 a，脯氨酰羟化是一种氧依赖的修饰，其为含有 von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子(VHL)的E3泛素连接酶复合体的识别提供信号。在文献中正式称为EGLN1、EGLN2和EGLN3 (还已在哺乳动物中确定，其中，EGLNl也称为HIFPH2 或PHD2，EGLN3也称为HIFPH3或PHD3)的三种脯氨酰羟化酶以HIF-1 a依赖的方式在其mRNA水平上可被缺氧诱导。在人中这些脯氨酰-4-羟化酶通过羟化HIF-1 a脯氨酸残基 Pro-402 和 Pro-564 来控制 HIF-1 a 水平(Ivan, M. et al.，(2001) “HIF a targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxyIation: implications for O2 sensing. ” Science 292，464-468 ; Jaakkola，P. et al.，(2001) “Targeting of HIF-1 a to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by 02_regulated prolyl hydroxylation. ”Science 292，468-472;and Masson, N. et al.，(2001) “Independent function of two destruction domains in hypoxia-inducible factor-a chains activated by prolyl hydroxylation. nEMBO J. 20，5197-5206)。在缺氧条件下，EGLNl 和 EGLN3活性被抑制。磷酸甘油酸激酶(PGK)和血管内皮生长因子(VEGF)的产生受到HIF_1 a的细胞浓度的积聚的剌激。已经证明VEGF的剌激可诱导小鼠角膜中功能性新血管的形成并增强了冠状动脉疾病狗模型中的血流。本发明的HIF-1 a脯氨酰羟化酶抑制剂增强了包括 VEGF、GAPDH和红细胞生成素(EPO)的多个缺氧诱导基因的表达。此外，本发明的HIF-1 a 脯氨酰羟化酶抑制剂增强了细胞质和细胞核中的HIFl-a的积聚。在皮肤中表达组成型活性HIF-IA的转基因小鼠皮肤血管增加并且具有13倍的VEGF水平。
创伤慢性、不愈合的创伤是老年人群长时间处于病态的主要原因。对于形成严重的、不愈合的皮肤溃疡的卧床或糖尿病患者尤其如此。在许多这些病例中，愈合的延迟是由于连续压力或血管堵塞而导致的血液供给不足的结果。由于小动脉动脉粥样硬化或静脉停滞造成的毛细血管循环差导致不能修复的损坏的组织。这些组织经常受到微生物感染，所述微生物的增殖未激发身体需要良好血管化的组织来有效消除病原生物体的先天防御系统。因此，大多数治疗介入聚焦于恢复到缺血组织的血流从而使得营养素和免疫因子到达创伤位置。本发明涉及治疗受试者创伤和促进受试者创伤愈合的方法，包括给予需要治疗的受试者有效量的一种或多种所公开的化合物。本发明涉及一种或多种所公开的化合物用于制备治疗创伤和促进创伤愈合的药剂的用途。抗微生物缺氧反应转录因子HIF-Ia对体内炎症的调控是必需的。因此，已经发现 (Peyssonnaux C. et al. , “HIF-1a expression regulates the bactericidal capacity of phagocytes，，J. Clinical Investigation 115 (7), pp 1808-1815 (2005))细菌感染即使在常氧条件下也可诱导骨髓细胞中HIF-1 a的表达，并且HIF-1 a可调控免疫防御的关键分子效应物包括颗粒蛋白酶、抗微生物肽、一氧化氮和TNF-a的生成。细菌感染可诱导与微生物杀死特异性相关的一组HIF-1 a靶基因，从而表明HIF-1 a在与缺氧反应截然不同的先天免疫中具有关键作用。因此，HIF-1 a功能对骨髓细胞杀菌活性和宿主限制原始组织病灶的感染全身扩散的能力很重要。通过vHL删除增加HIF-1 a途径的活性可支持骨髓细胞产生防卫因子并提高杀菌能力。所公开的化合物可诱导HIF-1 a活性并还可以HIF-1 a 特异性方式促进细菌杀死和NO产生。这些发现提供了增强对微生物例如细菌的感染的先天免疫反应的方法。不希望囿于理论，所公开的化合物可通过直接或间接作用于一种或多种细胞过程而增加HIF-I蛋白的稳定，所述细胞过程使细胞组分不稳定或对其进行代谢，所述细胞组分可稳定HIF-I蛋白的存在、保护其免受抑制或增加其活性。或者，所公开的化合物可通过抑制或阻断抑制HIF-I蛋白活性的化合物的活性而增加HIF-I蛋白的活性。因此，本文公开了一种改善对微生物感染的治疗的方法，所述方法通过给予可增加患有微生物感染或具有增加微生物感染危险的受试者中至少一种HIF-I蛋白的活性或水平的物质而实现。在一个方面，本文公开了调制至少一种HIF-I蛋白的活性的方法。因此，所公开的方法包括将至少一种HIF-I蛋白或HIF-I相互作用蛋白与一种或多种所公开的调制HIF-I 蛋白活性的化合物接触，或者导致所述蛋白与物质之间接触。在该实施方案中，所述接触是在体外进行的。在另一实施方案中，所述接触是在活体内进行的。在又一实施方案中，所述接触是在活体外进行的。在另一方面，本文公开了一种治疗感染微生物的或具有感染微生物危险的受试者的方法，包括给予受试者治疗有效量的一种或多种所公开的化合物。在一个实施方案中，所述化合物可增加HIF-I的量或活性。在另一个实施方案中，所述微生物是病原体。涉及病原体的这一实施方案的重复包括细菌、真菌、原生动物、病毒、酵母等。此方面的另一重复涉及一种治疗感染微生物或具有感染微生物的危险的受试者的方法，包括增加所述受试者的免疫细胞的微生物病原体杀死活性。增加HIF-I的稳定的一种方法是抑制4-脯氨酰羟化酶活性，该酶发起HIF-1 a的细胞分解从而防止HIF-1 a与HIF-1 P结合以形成HIF-I。因此，本文公开了通过增加吞噬作用来增加对疾病状态例如感染(即存在病原体例如细菌、病毒、寄生虫、酵母、真菌等)的细胞反应的方法。本文还公开了通过增加细胞免疫反应(例如通过稳定HIF-1)来治疗癌症， 从而增加身体减小肿瘤大小的能力的方法。本文还公开了治疗其中可通过接种刺激免疫反应的疾病的方法。以下化学体系在整个说明书中用于描述和充分公开本公开的范围，并且具体地指出并清楚地要求包含本公开化合物的单元，然而，除非另外明确定义，否则本文使用的术语与本领域普通技术人员所理解的相同。术语“烃基”表示任何基于碳原子的单元(有机分子)，所述单元任选包含一个或多个有机官能团，包括含有无机原子的盐，尤其是羧酸盐、季铵盐。在术语“烃基”的广义含义中有“无环烃基”和“环烃基”类，所述术语用于将烃基单元分为有环类和无环类。当“环烃基”单元涉及以下定义时，在其环上可仅包含碳原子(碳环和芳环)，或者在其环上可包含一个或多个杂原子(杂环和杂芳环基)。对于“碳环”，环中最少的碳原子数是3个碳原子；环丙基。对于“芳”环，环中最少的碳原子数是6个碳原子；苯基。对于“杂环”，环中最少的碳原子数是I个碳原子；二氮丙啶基(diazirinyl)。环氧乙烷包含2个碳原子，是C2杂环。对于“杂芳”环，环中最少的碳原子数是I个碳原子；1，2，3，4-四唑基。 以下是本文所用的术语“无环烃基”和“环烃基”的非限制性描述。A.取代的和未取代的无环烃基对于本发明的目的，术语“取代的和未取代的无环烃基”包括3类单元I)直链或支链烷基，其非限制性实例包括，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)等；取代的直链或支链烧基， 其非限制性实例包括，羟基甲基(Ci)、氯甲基(C)、三氟甲基(CD、氨基甲基(C1)U-氯乙基 (C2)、2_羟基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、3_羧基丙基(C3)等。2)直链或支链烯基，其非限制性实例包括，乙烯基(C2)、3_丙烯基(C3)、I-丙烯基 (也称作2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称作2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4) 等；取代的直链或支链烯基，其非限制性实例包括，2-氯乙烯基(也称作2-氯乙烯基)(C2)、
4-羟基丁烯-I-基(C4)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羟基-7-甲基辛_3，5-二稀~2~基(C9)等。3)直链或支链炔基，其非限制性实例包括，乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也称作炔丙基)(C3)、丙炔-I-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-I-基(C7);取代的直链或支链炔基，其非限制性实例包括，5-羟基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6_羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、
5-羟基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。B.取代的和未取代的环状烃基对于本公开的目的，术语“取代的和未取代的环烃基”包括5类单元I)术语“碳环的(carbocyclic)”在本文中定义为“包括含3至20个碳原子的环， 其中构成所述环的原子限于碳原子，并且各个环还可独立地由能够代替一个或多个氢原子的一个或多个部分取代”。以下是“取代的和未取代的碳环”的非限制性实例，包括以下类
单元i)具有单个取代烃环或未取代烃环的碳环，其非限制性实例包括，环丙基(C3)、 2-甲基-环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、2，3-二羟基环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、 环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环戊二烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环庚基(C7)、环辛基(C8)、2，5-二甲基环戊基(C5)、3，5-二氯环己基(C6)、4-羟基环己基(C6)和3，3，5-三甲基环己-I-基(C6)。ii)具有两个或多个取代稠合烃环或未取代稠合烃环的碳环，其非限制性实例包括，八氢环戊二烯基(C8)、八氢-IH-茚基(C9)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基(C9)、 十氢萘基(C10)、十氢奥基(C10)。iii)取代双环烃环或未取代双环烃环的碳环，其非限制性实例包括，双环-[2. I. I]己基、双环[2.2. I]庚基、双环[3. I. I]庚基、1,3-二甲基[2.2. I]庚_2_基、 双环[2. 2. 2]辛基和双环[3. 3. 3] i^一烷基。2)术语“芳基”在本文中定义为“包含至少一个苯环或萘环的单元，其中不存在稠合于所述苯环或萘环的杂芳环或杂环且各个环还可独立地由能够替代一个或多个氢原子的一个或多个部分取代”。以下是“取代的和未取代的芳环”的非限制性实例，包括以下类单元i)C6或Cltl取代芳环或未取代芳环；无论取代或未取代的苯环和萘环，其非限制性实例包括，苯基(C6)、萘-I-基(Cltl)、萘-2-基(Cltl)、4_氟苯基(C6)、2_羟基苯基(C6)、3_甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N，N-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、 2，6-二叔丁基苯基(C6)、3_甲氧基苯基(C6)、8_轻基萘-2-基(Cltl)、4，5-二甲氧基萘-I-基 (C10)和 6-氰基-萘-I-基(C10) οii)与I或2个饱和环稠合的C6或Cltl芳环，其非限制性实例包括，双环[4. 2. O] 辛-1，3，5-三烯基(C8)和二氢茚基(C9)。3)术语“杂环的”和/或“杂环”在本文中定义为“包含一个或多个具有3至20个碳原子的环的单元，其中在至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子或者N、O和S的混合物，并且其中另外包含杂原子的环也不是芳环”。以下是“取代杂环和未取代杂环”的非限制性实例，包括以下类单元i)具有含一个或多个杂原子的单环的杂环单元，其非限制性实例包括，二氮丙啶基(C1)、吖丙啶基(C2)、尿唑基(C2)、氮杂环丁基(C3)、吡唑烷基(C3)、咪唑烷基(C3)、噁唑烷基(C3)、异噁唑烷基(C3)、噻唑烷基(C3)、异噻唑烷基(C3)、氧杂噻唑烷酮基(C3)、噁唑烷酮基(C3)、乙内酰脲基(C3)、四氢呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、吗啉基(C4)、哌嗪基(C4)、哌啶基(C4)、二氢吡喃基(C5)、四氢吡喃基(C5)、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)(C5)、2，3，4，5-四氢-IH-氮杂基(az印inyl) (C6)、2，3- 二氢-IH-吲哚(C8)、和 I, 2，3，4-四氢喹啉(C9)。ii)具有其中之一为杂环的2个或多个环的杂环单元，其非限制性实例包括六氢-IH-批咯烷基(pyrrolizinyl) (C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-IH-苯并[d]咪唑基(C7)、 3a, 4，5，6，7，7a-六氢-IH-吲哚基(C9)、I, 2，3，4-四氢喹啉基(C9)和十氢-IH-环辛[b]吡咯基(C10)。4)术语“杂芳基”在本文中定义为“包括一个或多个含5至20个原子的环，其中在至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子或者N、0和S的
17混合物，并且其中另外至少一个包含杂原子的环是芳环”。以下是“取代杂环和未取代杂环” 的非限制性实例，其包括以下类单元i)含单环的杂芳环，其非限制性实例包括，I, 2，3，4-四唑基(C1)、[I, 2，3]三唑基 (C2)、[I, 2，4]三唑基(C2)、三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、IH-咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、异噁唑基(C3)、异噻唑基(C3)、呋喃基(C4)、苯硫基(C4)、嘧啶基(C4)、2_苯基嘧啶基(C4)、吡啶基 (C5)、3_甲基吡啶基(C5)和4- 二甲基氨基吡啶基(C5)。ii)含其中之一为杂芳环的2个或多个稠合环的杂芳环，其非限制性实例包括 7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6-氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H_吡咯并[3，2_d]嘧啶基 (C6)、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2，3-d]嘧啶基(C7)、2_苯基苯并[d]噻唑基(C7)、IH-吲哚基(C8)、4，5，6，7-四氢-I-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5_甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)、8_羟基-喹啉基(C9)和异喹啉基(C9)。5) C1-C6连接的(tethered)环烃基单元(无论是碳环单元、C6或Cltl芳基单元、杂环单元或杂芳基单元)，其通过C1-C6亚烷基单元连接至所述分子的其他部分、单元或核心。 连接的环烃基单元的非限制性实例包括具有下式的苄基C1-(C6)
权利要求
1. 一种具有下式的化合物或其可药用盐
2.权利要求I的化合物，其中R4是甲基。
3.权利要求I的化合物，其中R4是乙基。
4.权利要求I的化合物，其中R4是叔丁基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中Z是4-氯苯基。
6.权利要求1-4任一项的化合物，其中Z选自2-氯苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基。
7.权利要求1-4任一项的化合物，其中Z选自2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6- 二氟苯基、2，3- 二氯苯基、2，4- 二氯苯基、2，5- 二氯苯基和2，6- 二氯苯基。
8.化合物4-{[1-(4_氯苄基)-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯。
9.选自以下的化合物4- 而匕[1-(4-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲目日; 4- 而匕[I-(3-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唆~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲目日; 4- 而匕[I- (2-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲目日; 4- 而匕[I-(4-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙目日; 4- 而匕[I-(3-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙目日; 4- 而匕[I- (2-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙目日; 4-[I-(3-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯；4-[I- (2-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯；4-[I-(4-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-,2--氧批唳~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲4-{[1-(3-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸甲酷；4_ {[1-(2-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸甲酷；4_ {[1-(4-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸乙酷；4_ {[1-(3-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸乙酷；4_ {[1-(2-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸乙酷；4_ {[1-(4-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔 丁酯；4_ {[1-(3-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔 丁酷；和4_ {[1-(2-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔 丁酯。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中所述化合物是选自以下的阴离子的可药用盐 氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磺酸氢根、对甲苯磺 酸根、甲磺酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马 来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、延胡索酸根、甘醇酸根或柠檬酸根。
11.一种具有下式的化合物或其可药用盐
12.权利要求11的化合物，其中R是甲基。
13.权利要求11的化合物，其中R是乙基。
14.权利要求11的化合物，其中R是叔丁基。
15.权利要求11-14任一项的化合物，其中Z是4-氯苯基。
16.权利要求11-14任一项的化合物，其中Z选自2-氯苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、 3-氣苯基或4_氣苯基。
17.权利要求1-14任一项的化合物，其中Z选自2，3-二氟苯基、2，4- 二氟苯基、2，5- 二氟苯基、2，6- 二氟苯基、2，3- 二氯苯基、2，4- 二氯苯基、2，5- 二氯苯基和2，6- 二氯苯基。
18.化合物4-{[I-(4-氯苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯。
19.选自以下的化合物4_{[ 酸甲酯；-(4-氯苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸甲酯；-(3-氯苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸甲酯；-(2-氯苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸乙酯；-(4-氯苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸乙酯；-(3-氯苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-—氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸乙酯；-(2-氯苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸叔丁酯-(3-氯苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸叔丁酯-(2-氯苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸甲酯；-(4-氟苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸甲酯；-(3-氟苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸甲酯；-(2-氟苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸乙酯；-(4-氟苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸乙酯；-(3-氟苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-—氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸乙酯；-(2-氟苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸叔丁酯-(4-氟苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4_{[ 酸叔丁酯-(3-氟苯基磺酰基 ;和-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲4-{[-(2-氟苯基磺酰基-3-羟基-2-氧代-I，2-二-氧批唳_4_基甲基哌嗪--甲酸叔丁酯。
20.权利要求1-9任一项的化合物，其中所述化合物是选自以下的阴离子的可药用盐:氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磺酸氢根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、延胡索酸根、甘醇酸根或柠檬酸根。
21.一种组合物，包含a)一种或多种具有下式的化合物或其可药用盐
22.权利要求21的组合物，其中R4是甲基。
23.权利要求21的组合物，其中R4是乙基。
24.权利要求21的组合物，其中R4是叔丁基。
25.权利要求21-24任一项的组合物，其中Z是4-氯苯基。
26.权利要求21-24任一项的组合物，其中Z选自2-氯苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、.3-氣苯基或4_氣苯基。
27.权利要求21-24任一项的组合物，其中Z选自2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、.2,5- 二氣苯基、2，6- 二氣苯基、2，3- 二氣苯基、2，4- 二氣苯基、2，5- 二氣苯基和2，6- 二氣苯基。
28.权利要求21的组合物，包含4-{[I-(4-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡唳-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯。
29.权利要求21的组合物，包含一种或多种选自以下的化合物 9 9. 9. 9. 9.匕曰匕曰匕曰匕曰匕曰匕曰酉酉 酉酉 酉酉-{[-(4-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-1，2-一氢i P比卩定~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲-{[-(3-氯节基)-3-轻基-2-氧代-1，2-一氢^比P定~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲-{[-(2-氯节基)-3-轻基-2-氧代-1，2-一氢^比P定~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲-{[-(4-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-1，2-一氢^比P定~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙-{[-(3-氯节基)-3-轻基-2-氧代-1，2-二一氢^比P定~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙-{[-(2-氯节基)-3-轻基-2-氧代-1，2-二一氢^比P定~4~基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙4-{[-(3-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯；4-{[-(2-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯；4-{[ 而匕-(4-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基甲基}哌嗪-I-甲酸甲回曰； 4-{[ 而匕-(3-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基甲基}哌嗪-I-甲酸甲回曰； 4-{[ 而匕-(2-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基甲基}哌嗪-I-甲酸甲回曰； 4-{[ 而匕-(4-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基甲基}哌嗪-I-甲酸乙回曰； 4-{[ 而匕-(3-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基甲基}哌嗪-I-甲酸乙回曰； 4-{[ 而匕-(2-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-二-氧批唳~4~基甲基}哌嗪-I-甲酸乙回曰； 4-{[-(4-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯；4-{[-(3-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酷；和4-{[-(2-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳~4~基甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯。
30.权利要求21-29任一项的组合物，其中所述化合物是选自以下的阴离子的可药用盐氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磺酸氢根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、延胡索酸根、甘醇酸根或柠檬酸根。
31.一种组合物，包含a) 一种或多种具有下式的化合物或其可药用盐
32.权利要求31的组合物，其中R4是甲基。
33.权利要求31的组合物，其中R4是乙基。
34.权利要求31的组合物，其中R4是叔丁基。
35.权利要求31-34任一项的组合物，其中Z是4-氯苯基。
36.权利要求31-34任一项的组合物，其中Z选自2-氯苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、3-氣苯基或4_氣苯基。
37.权利要求31-34任一项的组合物，其中Z选自2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、 2，5- 二氣苯基、2，6- 二氣苯基、2，3- 二氣苯基、2，4- 二氣苯基、2，5- 二氣苯基和2，6- 二氣苯基。
38.权利要求31的组合物，包含4-{[I- (4-氯苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-1，2- 二氢批P定-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯。
39.权利要求31的组合物，包含一种或多种选自以下的化合物哌嗪-I-甲哌嗪-I-甲哌嗪-I-甲哌嗪-I-甲哌嗪-I-甲哌嗪-I-甲哌嗪-I-甲哌嗪-I-甲哌嗪-I-甲哌嗪-I-甲哌嗪-I-甲哌嗪-I-甲哌嗪-I-甲哌嗪-I-甲4_{[ 酸甲酯；-(4-氯苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳_4_基甲基4_{[ 酸甲酯；-(3-氯苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-，2-二-氧批唳_4_基甲基4_{[ 酸甲酯；-(2-氯苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-，2-二-氧批唳_4_基甲基4_{[ 酸乙酯；-(4-氯苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-，2-二-氧批唳_4_基甲基4_{[ 酸乙酯；-(3-氯苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-，2-二-氧批唳_4_基甲基4_{[ 酸乙酯；-(2-氯苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-，2-二-氧批唳_4_基甲基4_{[ 酸叔丁酯-(3-氯苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-，2-二-氧批唳_4_基甲基4_{[ 酸叔丁酯-(2-氯苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-，2-—氧批唳_4_基甲基4_{[ 酸甲酯；-(4-氟苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-，2-二-氧批唳_4_基甲基4_{[ 酸甲酯；-(3-氟苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-，2-二-氧批唳_4_基甲基4_{[ 酸甲酯；-(2-氟苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-，2-二-氧批唳_4_基甲基4_{[ 酸乙酯；-(4-氟苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-，2-二-氧批唳_4_基甲基4_{[ 酸乙酯；-(3-氟苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-，2-二-氧批唳_4_基甲基4-{[-(2-氟苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-，2-二-氧批唳_4_基甲基酸乙酯；4-{[I-(4-氟苯基磺酰基)-3_羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯；4-{[I-(3-氟苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲 Ife叔丁酷；和4-{[1-(2_氟苯基磺酰基)-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯。
40.权利要求31-39任一项的组合物，其中所述化合物是选自以下的阴离子的可药用盐氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磺酸氢根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、延胡索酸根、甘醇酸根或柠檬酸根。
全文摘要
本发明公开的是可稳定缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)以及缺氧诱导因子-2(HIF-2)的脯氨酰羟化酶抑制剂。本发明还公开了包含一种或多种所公开化合物的药物组合物。本发明还进一步公开了用于刺激哺乳动物中细胞免疫反应例如增加吞噬作用的方法，例如延长吞噬细胞(尤其是角质化细胞和中性粒细胞)的寿命。由此，所公开的化合物提供治疗涉及身体免疫反应的疾病的方法。
文档编号A61K31/497GK102612367SQ201080050181
公开日2012年7月25日 申请日期2010年11月5日 优先权日2009年11月6日
发明者J·H·加德纳, R·塞尔维茨 申请人:阿尔皮奥治疗学股份有限公司