专利名称：作为hif-脯氨酰基-4-羟化酶抑制剂的取代的二氢吡唑啉酮类化合物的制作方法
技术领域：
本申请涉及新的取代的二氢吡唑啉酮(pyrazolon)衍生物，它们的制备方法，它
们用于治疗和/或预防疾病的用途以及它们在制备用于治疗和/或预防疾病特别是心血管 和血液学疾病、肾病，以及用于促进伤口愈合的药物中的用途。
背景技术：
人有机体或者其部件的供氧不足，或者由于其持续时间和/或其程度，其损害 有机体或者其部件的正常功能或者导致其功能完全停顿，被称为缺氧。缺氧可以由吸入 的空气中可获得的氧的减少(例如在高海拔期间)、通过外呼吸障碍(例如由于肺功能紊 乱或者呼吸道阻塞)、通过心输出量的减少(例如在心功能不全、伴有肺栓塞的急性右心 室超负荷的事件中)、通过血液的输氧能力过低(例如由于贫血(贫血)或者中毒，例如 一氧化碳中毒)、由于血管闭塞引起供血不足导致的局部受限(通常例如心脏、下肢或者 脑的局部缺血状态，糖尿病大血管病变和微血管病变)或者由于组织的需氧量增加(例如 由于增加的肌肉活动或者局部炎症)引起[Eder，Gedigk (编)，Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie，第 33 版，Springer Verlag，Berlin, 1990]。人有机体能够在有限程度上适应急性和慢性供氧减少的情况。除了立即应答 (其特别包括心输出量和呼吸输出量的增加的通过植物神经控制机制和血管局部扩张) 夕卜，缺氧会造成许多基因转录的改变。这里，基因产品的功能用于补偿缺氧。因此， 多种糖酵解和葡萄糖载体ι的酶的表达增强，由此厌氧ATP生成增加并且使得缺氧存活 成为可能[Schmidt, Thews(编)，Physiologie des Menschen,第 27 版，Springer Verlag， Berlin, 1997 ； Loffler , Petrides (编)，Biochemie und Pathobiochemie，第 7 版，Springer Verlag, Berlin, 2003]。缺氧还会导致血管内皮细胞生长因子VEGF的表达增强，由此促进了缺氧 组织中血管的再生(血管发生)。从而长期改善通过局部缺血组织的血流量。在各 种心血管疾病和血管闭塞疾病情况中这种反调节显然是远远不够的[在Simons和 Ware, Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease, Nat.Rev.Drag.Discov.2 (11), 863-71(2003)中综述]。此外，在全身性缺氧情况下，主要在肾间质成纤维细胞中形成的肽激素红细胞 生成素的表达增强。从而刺激了骨髓中红细胞的形成，并且因此提高了血液的输氧能 力。这种作用已经并且被高水平运动员在所谓的高海拔训练中应用。血液输氧能力的 降低例如由于出血后的贫血通常会导致肾脏中红细胞生成素生成的增加。对于某些形式 的贫血，这种调节机制可能被干扰或者其正常值可能被调低。因此例如在患有肾功能不 全的患者中，虽然在肾实质中的确生成了红细胞生成素，但是相对于血液的输氧能力而 言是以显著降低的量生成的，其导致所谓的肾性贫血。特别是肾性贫血，以及肿瘤和 HIV感染引起的贫血通常通过胃肠外给予重组人红细 胞生成素(rhEPO)进行治疗。目前对于这种昂贵的疗法还不存在使用可口服药物的替代疗法[在Eckardt，The potential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis, Curr.Opin.Investig.Drags 2(8), 1081-5 (2001) ； Berns, Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapy be changed ？， Semin.Dial.18 (1), 22-9(2005)中综述]。最近的研究表明，除了其红细胞生成增强作用外，红细胞生成素 对于缺氧组织，特别是心和脑还具有不依赖于此的保护(抗细胞凋亡)作用。此外， 根据最近的研究，使用红细胞生成素的疗法降低了患有心功能不全的患者发病的平均严 重禾呈度[在Caiola and Cheng, Use of erythropoietin in heart failure management, Ann. Pharmacother.38 (12), 2145-9 (2004) ； Katz, Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure, Congest.Heart.Fail.10 (5)，243-7(2004)中综述]。
上述通过缺氧诱导的基因具有共同的特征，即在缺氧条件下其表达的增加由所 谓的缺氧可诱导的转录因子(HIF)引起。HIF是杂二聚体转录因子，其包含α和β亚 基。已经描述了三种HIFa同工型(Isoformen)，其中HIF-la和HIF-2 α是高度同 源性的，并且对于缺氧-诱导基因表达是重要的。虽然β亚基(其中已经描述了两种 (Isoformen)),也称为ARNT (芳香烃受体核转位分子)，是组成性表达的，但α亚基 的表达取决于细胞中的氧含量。在含氧量正常条件下，HIFa蛋白是聚泛素化的并且随 后被蛋白酶体降解。在缺氧条件下这种降解受到抑制，以致于HIF α与ARNT 二聚化 并且可以激活它的靶基因。这里，HIF 二聚体与其靶基因调节序列中所谓的缺氧反应元 件(HRE)结合。HRE通过共有序列进行定义。在许多缺氧-诱导基因的调控元件中已 经检测至1J功能性 HRE[在Semenza, Hypoxia-inducible factor 1 oxygen homeostasis and disease pathophysiology, Trends Mol.Med.7 (8), 345-50 (2001) ； Wenger 禾口 Gassmann, Oxygen (es) and the hypoxia-inducible factor-1，Biol.Chem.378 (7)，609-16(1997)中综 述]。HIFa的这种调节所依据的分子机制已经被多个彼此独立的研究小组的工作所 阐明。该机制在物种间是保守的HIFa通过称为PHD或者EGLN的氧依赖性脯氨 酰基-4-羟化酶的亚类在两个特定的脯氨酰基残基(人HIF-I α亚基的P402和P564) 上羟基化。HIF-脯氨酰基-4-羟化酶是铁依赖性的、2-氧代戊二酸转化双加氧酶 [Epstein 等，C.elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation, Cell 107(1), 43—54(2001) ； Bruick and McKnight, A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF, Science 294(5545), 1337-40 (2001) ； Ivan 等，Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor, Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.99(21)，13459-64 (2002) ]0 该酶在2001年第一次被注释为脯氨酰基-羟化 Sl [Aravind 禾口 Koonin, The DNA-repair protein AlkB, EGL-9, and leprecan define new families of 2-oxoglutarate-and iron-dependent dioxygenases, Genome Biol.2 (3), research0007.1-0007.8，Epub 2001 年 2 月 19 日]。pVHL肿瘤抑制蛋白，其与延伸蛋白B和C 一起形成所谓的VBC复合物，其使 HIFci亚基适应E3泛素连接酶，与脯氨酰羟基化HIF α亚基结合。由于HIF α亚基的脯 氨酰基-4-羟基化及其随后的降解作为氧的细胞内浓度的函数发生，HIF-脯氨酰基-4-羟化酶还被称为细胞 氧传感器。已经鉴定了这些酶的三种同工型EGLN1/PHD2、 EGLN2/PHD1 和 EGLN3/PHD3。这些酶的两种(EGLN2/PHD1 和 EGLN3/PHD3)本身 甚至在缺氧条件下也被转录诱导，并且可能负责在长期缺氧条件下所观测到的HIF α水 平的降低[在Schofield 和 Ratcliffe，Oxygen sensing by HIF hydroxylases, Nat.Rev.Mol. Cell.Biol.5 (5)，343-54(2004)中的综述]。HIF-脯氨酰基-4-羟化酶的选择性药理学抑制导致HIF-依赖性靶基因的基因 表达增加，并且因此对很多疾病综合征的治疗是有益的。特别是在心血管系统疾病的情 况下，预期疾病期间的改善来自新血管的诱导和局部缺血器官中代谢条件从需氧到厌氧 ATP生成的改变。慢性创伤血管化的改善促进愈合过程，特别是在难以愈合的小腿溃疡 和其它慢性皮肤创伤的情况下。在某些疾病形式特别是在患有肾性贫血的患者中，内源 性红细胞生成素的诱导同样是所寻求的治疗目标。迄今在科学文献中描述的HIF-脯氨酰基-4-羟化酶抑制剂没有满足施加在药物 上的需要。这些或者是竞争性的氧代戊二酸类似物(诸如例如N-草酰基甘氨酸)，特征 在于它们非常低的作用效力，并且因此在体内模型中在HIF靶基因的诱导方面迄今显示 没有作用。或者它们是铁络合剂(螯合剂)，例如去铁敏，其用作含铁双加氧酶的非特异 性抑制剂，虽然它们导致靶基因，诸如例如红细胞生成素在体内的诱导，明显通过络合 可利用的铁阻碍红细胞生成。在EP 165 448和EP 212 281中公开了具有杀菌和/或杀真菌作用的2_杂芳 基-4-芳基-1，2-二氢吡唑啉酮类化合物。在EP 183 159中请求保护2-杂芳基-4-芳 基-1，2-二氢吡唑啉酮作为脂氧合酶抑制剂用于治疗呼吸道、心血管和炎性疾病的用 途。在DE 2 651 008中描述了具有除草剂活性的2，4-二苯基-1，2-二氢吡唑啉酮类化 合物。在 Helv.ChimActa 49 (1)，272-280 (1966)中报道了某些 2-吡啶基-1，2-二氢吡 唑啉酮的制备和药理学性质。在WO 96/12706、WO 00/51989和WO 03/074550中请求 保护用于治疗各种疾病的具有二氢吡唑啉酮部分结构的化合物，和在WO 2006/101903中 公开了用于治疗神经精神病的羟基-或者烷氧基-取代的联吡唑。在WO 03/051833和 WO 2004/089303中还描述了用于治疗疼痛和各种ZNS疾病的杂芳基_取代的吡唑衍生 物。在WO 2006/114213中同时公开了作为HIF-脯氨酰基-4-羟化酶抑制剂的2，4-二 吡啶基-1，2-二氢吡唑啉酮。在 Acta Crystallogr., Section E Structure Reports Online E57 (11), ol 126-ol 127 (2001) [Chem.Abstr.2001 796190]中报道了 化合物 3-甲基 _1_(吡 啶-2-基)-4- (1-吡啶-2-基-3-甲基-IH-吡唑-5-基)-2Η-3-吡唑啉-5 (IH)-酮 (其它名称5，5' - 二甲基-2，2' - 二吡啶-2-基-1'，2' -二氢-2Η，3' Η-3， 4'-联吡唑-3 ‘-酮)的 X-射线晶体结构。在 Indian !.Heterocyclic Chem.l (1)， 5-8 (1993) [Chem.Abstr.1994 323362]中描述了某些 3'，5-二甲基-2-苯基-Γ -(1， 3-噻唑-2-基)-1' H, 2H-3, 4'-联吡唑-醇衍生物的合成。在J.Hetero-cyclic Chem.^(4), 865-870 (1990) [Chem.Abstr.1991 428557]中报道了个别 4_(吡唑 _5_ 基) 吡唑啉-5-酮衍生物的制备和互变异构现象。迄今还未描述这些出版物中提及的化合物 的治疗应用。化合物2-叔-丁基-1' -[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基|-3’，5-二 甲基-1' H, 2H-3, 4'-联吡唑-5'-醇在WO 2007/008541中被列为试验实施例。
发明内容
本发明的目的在于提供新的化合物，其可以用于治疗疾病，特别是心血管和血 液学疾病。在本发明上下文中，目前描述的化合物用作HIF-脯氨酰基-4-羟化酶的特异 性抑制剂，并且在胃肠外或者口服给药后，基于这种特异性作用机制在体内导致HIF靶 基因，诸如例如红细胞生成素的诱导，以及由此引起的生物学过程，诸如例如红细胞生 成。本发明的主题是式⑴化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求1的化合物，其特征在于， X表示N或者CH，R1表示氢或者氰基，R2表示通过氮原子连接的饱和的4-至7-元杂环基， 其中杂环基被1-4个氟取代基取代， 或者R2表示哌嗪-1-基，其中哌嗪-1-基被取代基取代，其中所述取代基选自C3-C6-环烷基， 或者R2表示氮杂环丁烷-1-基，其中氮杂环丁烷-1-基被取代基取代，其中所述取代基选自羟基羰基、C1-C3-烷 基、C1-C3-烧基氨基禾口 C3-C6-环烧基， 或者R2表示1，2--恶嗪烷-2-基或者1，4-氧氮杂环庚烷-4-基，或者其盐，其溶剂化 物或者其盐的溶剂化物之一。
3.权利要求1或者2的化合物，其特征在于， X表示N或者CH，R1表示氢或者氰基，R2表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯啉-1-基或者哌啶-1-基，其中氮杂环丁烷-1-基、吡咯啉-1-基和哌啶-1-基被1-4个氟取代基取代，或者R2表示哌嗪-1-基，其中哌嗪-1-基在4-位被取代基取代，其中所述取代基选自C3-C6-环烷基，或者R2表示氮杂环丁烷-1-基，其中氮杂环丁烷-1-基在3-位被取代基取代，其中所述取代基选自羟基羰基、甲基 和二甲基氨基， 或者R2表示1，恶嗪烷-2-基或者1，4-氧氮杂环庚烷-4-基，或者其盐，其溶剂化 物或者其盐的溶剂化物之一。
4.制备根据权利要求1的式⑴化合物或其盐、其溶剂化物或者其盐的溶剂化物的方 法，其特征在于，[Α]式(II)化合物
5.用于治疗和/或预防疾病的根据权利要求1-3任一项的化合物。
6.根据权利要求1-3任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求1-3任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防心血管疾病、心功能 不全、贫血、慢性肾病和肾功能不全的药物中的用途。
8.—种药物，其包含根据权利要求1-3任一项的化合物，以及与其结合的惰性的、无 毒的、药学适合的助剂。
9.根据权利要求8的药物，其与一种或多种选自下列的其它活性化合物结合ACE 抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β受体阻断剂、钙拮抗剂、PDE抑制剂、盐皮质 激素受体拮抗剂、利尿剂、阿斯匹林、铁补充剂、维生素Β12和叶酸补充剂、他汀类药 物、洋地黄(地高辛)衍生物、肿瘤化疗药物和抗生素。
10.根据权利要求8或者9的药物，其用于治疗和/或预防心血管疾病、心功能不全、 贫血、慢性肾病和肾功能不全。
11.控制人和动物心血管疾病、心功能不全、贫血、慢性肾病和肾功能不全的方法， 通过给予治疗有效量的至少一种根据权利要求1-3任一项的化合物、根据权利要求8的药 物或者根据权利要求6或者7得到的药物。
12.权利要求1-3任一项定义的化合物，其用于治疗和/或预防心血管疾病、心功能 不全、贫血、慢性肾病和肾功能不全的方法中。
全文摘要
本申请涉及新的取代的二氢吡唑啉酮衍生物，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的用途和它们在制备用于治疗和/或预防疾病特别是心血管和血液学疾病、肾病，和用于促进伤口愈合的药物中的用途。
文档编号A61P7/06GK102015685SQ200980114292
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月11日 优先权日2008年4月23日
发明者F·斯托尔, H·贝克, I·弗拉姆, M·耶斯克, M·阿克巴巴 申请人:拜耳先灵制药股份公司