脯氨酰羟化酶抑制剂的晶体形态的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸的 结晶固体形态，制备该形态的方法，及其药物组合物和使用方法。
【背景技术】
[0002] 化合物可以以一种或多种晶体形态存在。药物物质的晶体形态可具有不同的物理 属性，包括熔点、溶解度、溶出率、光学和机械属性、蒸汽压力、吸湿性、微粒形状、密度和流 动性。这些属性可对作为药物产品的化合物加工和/或制造能力具有直接影响。晶体形态 也可以表现出不同的稳定性和生物利用度。通常在药物产品开发期间根据其转化成另一种 晶体形态的最小可能性和其更高的化学稳定性来选出药物产品的最稳定晶体形态。为了确 保药物产品的质量、安全和效能，重要的是选择稳定、可再生产地制造和具有有利物理化学 属性的晶体形态。
[0003] 如美国专利号7, 323, 475中所述，[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸（在下文中称为化合物A)是低氧诱导因子（HIF)脯氨酰羟化酶的有效 抑制剂。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂可用于增加HIF的稳定性和/或活性，并且可用于治疗和 预防与HIF相关的失调等，包括贫血、局部缺血和缺氧。
【发明内容】
[0004]通过提供化合物A、盐和溶剂合物的晶体形态，本发明公开的内容满足了这些和其 他需求。本发明也提供了化合物A的非晶态形态。本发明也提供了包含非晶态或一种或多 种晶体形态化合物A的药物组合物。本发明也提供了用于制造非晶态和结晶固体形态的方 法，以及将其用于治疗和预防包括涉及贫血、局部缺血和缺氧病症的与HIF相关的失调的 方法。
[0005] 因此，所提供的一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹 啉-3-羰基）_氨基]-乙酸（化合物A形态A)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下 峰：8.5、16.2和27.4。20±〇.2°20。
[0006] 所提供的另一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸半水合物（化合物A形态B)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下 峰：4.2、8.3 和 16.6。20±〇.2。20。
[0007] 所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸六氟丙-2-醇溶剂合物（化合物A形态C)，其特征在于X-射线粉末衍射 图包括以下峰：4.5、13.7 和 16.4° 20±〇.2° 20。
[0008] 所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基）_氨基]-乙酸DMS0 :水溶剂合物（化合物A形态D)，其特征在于X-射线粉末衍射图包 括以下峰：8.4、8.5 和 16.8。20±〇.2。20。
[0009] 所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸钠盐（化合物A的钠盐），其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰： 5. 3、16. 0 和 21. 6° 2 0 ±0. 2° 2 0。
[0010] 所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸L-精氨酸盐（化合物A的L-精氨酸盐），其特征在于X-射线粉末衍射 图包括以下峰：2〇.8、21.8和25.4°20±〇.2°20。
[0011] 所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸L-赖氨酸盐（化合物A的L-赖氨酸盐），其特征在于X-射线粉末衍射 图包括以下峰：19.8、2〇.7和21.2°20±〇.2°20。
[0012] 所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸乙醇胺盐（化合物A的乙醇胺盐），其特征在于X-射线粉末衍射图包括 以下峰：21.8、22.7 和 27.1° 20±〇.2° 20。
[0013] 所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸二乙醇胺盐（化合物A的二乙醇胺盐），其特征在于X-射线粉末衍射图 包括以下峰：16.9、23.7 和 25.0。20±〇.2。20。
[0014] 所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸氨丁三醇盐（化合物A的氨丁三醇盐），其特征在于X-射线粉末衍射图 包括以下峰：10.1、14.2 和 21.1。20±〇.2° 20。
[0015] 所提供的又一个实施方案为非晶态[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰 基）_氨基]-乙酸（非晶态化合物A)。
[0016] 所提供的又一个实施方案为基本上非晶态的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异 喹啉-3-羰基）_氨基]-乙酸钾盐（化合物A的钾盐）。
[0017] 还提供的另一个实施方案涉及包含晶体或非晶态形态的化合物A或其盐以及药 用赋形剂的药物组合物。
[0018] 另外，本公开在一个实施方案中提供了用于治疗、预处理或延缓至少部分受低氧 诱导因子（HIF)介导的病症的发作或恶化的方法。所述方法包括给有需要的患者施用治疗 上有效量的选自下组的通常如上所述的化合物：化合物A形态A、化合物A形态B、化合物A 形态C、化合物A形态D、化合物A的钠盐、化合物A的L-精氨酸盐、化合物A的L-赖氨酸 盐、化合物A的乙醇胺盐、化合物A的二乙醇胺盐、化合物A的氨丁三醇盐、非晶态化合物A、 化合物A的钾盐。
[0019] 还提供了用于治疗、预处理或延缓至少部分受红细胞生成素（EP0)介导的病症的 发作或恶化的方法。所述方法包括给有需要的患者施用治疗上有效量的选自下组的通常如 上所述的化合物：化合物A形态A、化合物A形态B、化合物A形态C、化合物A形态D、化合 物A的钠盐、化合物A的L-精氨酸盐、化合物A的L-赖氨酸盐、化合物A的乙醇胺盐、化合 物A的二乙醇胺盐、化合物A的氨丁三醇盐、非晶态化合物A、化合物A的钾盐。
[0020] 还提供了用于治疗、预处理或延缓贫血症的发作或恶化的方法。所述方法包括给 有需要的患者施用治疗上有效量的选自下组的通常如上所述的化合物：化合物A形态A、化 合物A形态B、化合物A形态C、化合物A形态D、化合物A的钠盐、化合物A的L-精氨酸盐、 化合物A的L-赖氨酸盐、化合物A的乙醇胺盐、化合物A的二乙醇胺盐、化合物A的氨丁三 醇盐、非晶态化合物A、化合物A的钾盐。
[0021] 也提供了抑制HIF羟化酶活性的方法。所述方法包括将HIF羟化酶与治疗上有效 量的选自下组的通常如上所述的化合物接触：化合物A形态A、化合物A形态B、化合物A形 态C、化合物A形态D、化合物A的钠盐、化合物A的L-精氨酸盐、化合物A的L-赖氨酸盐、 化合物A的L-赖氨酸盐、化合物A的乙醇胺盐、化合物A的二乙醇胺盐、化合物A的氨丁三 醇盐、非晶态化合物A、化合物A的钾盐。
【附图说明】
[0022] 图1为化合物A形态A的X-射线粉末衍射图案。
[0023] 图2为化合物A形态A的差示扫描量热（DSC)曲线。
[0024] 图3为用化合物A形态A的X-射线粉末衍射图案（顶部）标绘的化合物A形态 B的X-射线粉末衍射图案（底部）。
[0025] 图4为化合物A形态B的热重分析（TGA)(顶部）和差示扫描量热（DSC)曲线（底 部）。
[0026] 图5为用化合物A形态A的X-射线粉末衍射图案（顶部）标绘的化合物A形态 C的X-射线粉末衍射图案（底部）。
[0027] 图6为化合物A形态C的差示扫描量热（DSC)曲线（顶部）和热重分析（TGA)(底 部）。
[0028] 图7为化合物A形态D的X-射线粉末衍射图案。
[0029] 图8为化合物A形态D的热重分析（TGA)(顶部）和差示扫描量热（DSC)曲线（底 部）。
[0030] 图9为分离的（底部）和在40°C/75%RH下（顶部）的化合物A的钠盐的X-射 线粉末衍射图案。
[0031] 图10为化合物A的钠盐的热重分析（TGA)(顶部）和差示扫描量热（DSC)曲线 (底部）。
[0032] 图11为分离的（底部）和在40°C/75%RH下（顶部）的化合物A的L-精氨酸 盐的X-射线粉末衍射图案。
[0033] 图12为化合物A的L-精氨酸盐的热重分析（TGA)(顶部）和差示扫描量热（DSC) 曲线（底部）。
[0034] 图13为分离的（底部）和在40°C/75%RH下（顶部）的化合物A的L-赖氨酸 盐的X-射线粉末衍射图案。
[0035] 图14为化合物A的L-赖氨酸盐的热重分析（TGA)(顶部）和差示扫描量热（DSC) 曲线（底部）。
[0036] 图15为化合物A形态A的X-射线粉末衍射图案（底部），分离的化合物A的乙醇 胺盐图案1 (次底部），在40°C/75%RH下的化合物A的乙醇胺盐的图案3 (中间），分离的 化合物A的乙醇胺盐的图案2 (次顶部）和在