专利名称：一种取代的脯氨酰肽及相似类肽物的制备方法
技术领域：
本发明涉及取代的脯氨酰肽及相似的类肽物，其制备方法及多种用途，包括作为疾病相关靶点的抑制剂及一种有机催化剂组分。
背景技术：
光学纯的3，4-取代脯氨酰肽及相关的类肽化合物在有机催化和药物化学领域中具有重要的意义，特别是在W02003/062265中公开了它们是肝炎C型病毒NS3蛋白酶抑制剂特拉匹韦(Telaprevir)和博赛泼维(Boceprevir)的关键结构成分后。多组分反应(MCRs)提供了快速有效的生成结构和功能上多样的有机化合物的可能。尽管多组分反应具有十分高效的特性，但在这些反应中的立体控制几乎是没有价值的。Ugi反应无疑是多组分反应(MCRs)中应用最广的一种。它的重要性在于它独特的合成效率，并被广泛应用于现代组合和医药化学领域。Ugi反应涉及醛，胺，羧酸和异腈的单点缩合以生成手性α -酰氨基酰胺。在1982年，Nutt和Joulli6报道了 Ugi反应的变型(本文进一步称为Joulli6_Ugi反应或JU-3CR)，此反应使用取代的I-吡咯啉生成取代的脯氨酰肽。但是，像多数MCRs—样，控制新形成的立构中心非常复杂，因此，反应承受差的和/或不可预测的(非对映)立体选择性，像是在W02006/061585中阐明的那样。这篇文献里公开了一种使用二羟基吡咯啉化合物形成包含二羟基吡咯啉结构的类肽化合物的JU-3CR反应。报道的产物以有限的产量和通常无法预知的非对映异构选择性形成，同时需要使用经常难以去除的保护基团，如苯甲基。因此，已知的制备包括肽类和类肽物的脯氨酸衍生物的多组分反应承受差的和/或不可预知的(非对映)立体选择性。选择的方法方案是繁琐的，需要大量步骤且因此产量低。因此，在现有技术条件下，提供一种对映异构选择性的Joulli6_Ugi反应或JU-3CR以制备取代的脯氨酸肽结构是非常需要的。
发明概要本发明涉及一种制备具有通式Ia或Ib的化合物的立体选择性方法
权利要求
1.一种立体选择性制备通式I所示化合物或其各自非对映异构体的方法
2.如权利要求I所述的方法，其中两个取代基R1共同形成取代或未取代的3-，4-，5-，6_，7-或8元的环状结构。
3.如权利要求2所述的方法，其中选择R1，使得式I化合物具有式V所示的结构
4.如权利要求2所述的方法，其中选择R1，使得化合物I具有式VI所示的结构
5.如权利要求2所述的方法，其中选择R1，使得化合物I具有式VII所示的结构
6.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中R2表示通式VIII所示的二肽结构
7.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中式IV所示的化合物具有式IX所示的结构
8.如上述任何一项权利要求所述的方法，还进一步包括通过3，4-取代内消旋-吡咯啉的去对称作用制备式IIa或IIb所示的化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述去对称作用包括用一种能够催化亚胺氧化作用的酶以立体选择性的方式对内消旋-吡咯啉进行处理。
10.如权利要求7或8所述的方法，其中所述的酶是一种微生物单胺氧化酶，优选来源于黑曲霉的单胺氧化酶N。
11.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中选择R2，使得式III化合物具有通式XV所示结构
12.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中选择R3，使得式IV化合物具有XVI所示的结构
13.如权利要求12所述的方法，还进一步包括将式XVII化合物
14.如权利要求13所述的方法，还进一步包括使式XVII的化合物经过皂化后，通过选择性氧化形成化合物XVIII
15.如权利要求14所述的方法，其中所述皂化通过将式XVII化合物与溶于适当溶剂的碱金属碳酸盐接触，已获得皂化的醇产物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述选择性氧化通过将皂化的醇产物与溶于适当溶剂的合适氧化剂接触实现。
17.可通过上述任何一项权利要求所述方法获得的化合物。
18.通式IX所示的化合物
19.如权利要求18所述的化合物，其具有通式XVI所示结构
20.如权利要求18所述化合物，具有通式XX所示结构
21.通式XVII所示化合物
22.通式XXI所示化合物
23.通式XXIIa所示化合物
24.通式XXIIb所示化合物
25.可通过权利要求1-16所述方法获得的化合物催化有机化学反应的用途。
26.一种化合物或对映异构体，立体异构体，旋转异构体，互变异构体，外消旋体，前药或药学上可接受的盐或具有通过本方法获得的式I共同结构的溶剂化物，用作病毒抑制剂。
27.药物组合物，包括可通过权利要求1-16，23，24获得的化合物和任一药学上可接受的载体，稀释液或赋形剂。
28.如权利要求1-16任一项所述的方法，还进一步包括配制获得的式I化合物和任一可利用的载体。
29.治疗与病毒感染有关的病状或预防患者病毒感染的方法，包括向有需要的对象给药可通过权利要求1-16中任何一项获得的式I化合物，药学上可接受的盐，前药和/或N-氧化物中至少一种。
30.可通过权利要求1-16中任何一项获得的至少一种化合物生产用于治疗或预防此类治疗的有需要的对象病毒感染的药物的用途。
31.可通过权利要求1-16中任何一项获得的化合物在制造用于治疗与该化合物靶向相关的疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种通式(I)所示化合物或它各自的非对映异构体的立体选择性制备方法包括将通式(II)所示化合物或它的非对映异构体与通式(III)所示化合物R3-COOH及通式(IV)所示化合物R4-NC反应，其中R1各自独立或共同表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构，R2表示氢原子，取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构，R3表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构。
文档编号C07D403/06GK102822147SQ201080064872
公开日2012年12月12日 申请日期2010年9月16日 优先权日2010年2月25日
发明者E·瑞杰特, R·欧若, A·扎内比特, M·波拉克, N·特纳 申请人:基督教高等教育科学研究和病人护理协会