专利名称：杀体内寄生虫组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于外部施用的组合物，其包含Emodepside和吡喹酮或依西太尔(Epsiprantel)以及1，2-异亚丙基丙三醇,涉及该组合物的制备以及其用于防治体内寄生虫的用途。
背景技术：
驱虫活性化合物吡喹酮(US P 4 001 411)以及结构上相关的活性化合物依西太尔(US P 4 661 489)通常是口服用药的，参见例如 DE-A-199 41 024、WO 98/03157、US2002/0081292 Al和WO 97/25976。在体表(topischer)施用杀体内寄生虫剂的情形下，活性化合物不得不通过皮肤进入血流以到达所述的体内寄生虫。因为吡喹酮和依西太尔不是特别适合透皮施用，由于所预期的难度，对于该活性化合物而言，体表透皮施用形式是不常规的。利用吡喹酮皮肤处理寄生虫疾病的组合物描述于EP-A-267 404中。然而，施用该组合物限于猫，其中与例如在狗的情形下相比，通常显著地更易于达到有效的透皮施用。WO 01/60380 (Phoenix Scientific, Inc.)公开了注射或泼烧(pour-on)施用的杀寄生虫的制剂，该制剂可以包含吡咯烷酮溶剂、其它的溶剂以及杀寄生虫的活性化合物。活性化合物的范围列表尤其提及了吡喹酮。EP-A-I 308 163 (Wyeth)公开了包含莫西菌素、卩比喹酮、苯甲醇、乙醇、胶体二氧化硅、表面活性剂和油的凝胶形式的杀体内寄生虫组合物。WO 95/23590 (Bomac Laboratories)公开了一种制备皮肤施用的驱虫组合物的复杂方法。该组合物包含载体、乳化剂、油和稀释剂。适宜的活性化合物尤其是苯并咪唑类，但大环内酯和吡喹酮也是特别提及的。WO 02/094288公开了一种包含阿维菌素肟类衍生物，尤其是赛拉菌素与吡喹酮相组合的动物的药物。所提议的给药途径包括体表施用；相应的制剂包含二(C2_4-二醇)单((V4-烷基)醚，以及任选的皮肤友好溶剂。环状缩酚肽PF1022及其对体内寄生虫的作用已知于EP-A 382 173。其它的环状缩酚肽及其杀体内寄生虫的作用是德国专利申请EP-A 626 376;EP-A 626 375; EP-A 644 883 的主题。驱虫活性的环状缩酌·肽Emodepside已知于WO 93/19053。包含吡喹酮或依西太尔和环状缩酚肽的杀体内寄生虫组合物描述于EP 662 326中。WO 96/38165的主题提供包含阿维菌素、齐墩螨素、弥拜菌素与环状缩酚肽，以及任选的吡喹酮或依西太尔相组合的杀体内寄生虫组合物。
包含缩酚肽例如Emocbpside的皮肤施用的组合物特别地描述于WO 01/62268以及我们的申请WO 05/055973中。然而，尤其是在某些寄主中，在控制某些生物体和/或在低施用浓度下，现有技术中的这类组合物的活性水平和/或作用持续时间在所有使用区域不能完全令人满意。由于需要满足现代药剂的各种需求，例如涉及活性水平(例如活性化合物的血浆浓度)、作用持续时间、作用谱、施用范围、毒性、活性化合物的组合、与制剂助剂的组合，以及由于可能出现的抗药性，因此在任何时候都不能结束对新药剂的开发，目前对至少在某些方面具有优于已知组合物的有利之处的新组合物有着持续的强烈需求。为了能使宠物主人以尽可能简单的方式施用杀体内寄生虫活性化合物，此外希望还需要提供外部施用的组合物，其中本申请中的外部施用通常指施用至动物皮肤或皮毛。
如上述文献所公开的，当体表施用时，分子量〉1000 u的分子穿透皮肤是非常差的。尤其差的是具有较大分子量的肽或蛋白质的穿透(Cevc等，Advanced Drug DeliveryReviews 18 (1996) 349-378 ；Bauer 等，Pharmazeutische Technologie, 1993,第 364页，Thieme Verlag;Gurny等，Dermal and Transdermal Drug Delivery, 1993,第 131页，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft)0然而,在杀体内寄生虫活性化合物的情形下，由于活性化合物意欲对例如在胃肠道中的体内寄生虫起作用，因此穿透是前提。尽管少数现有技术的出版物建议体表施用吡喹酮或环状缩酚肽，然而本领域技术人员已知的是这些活性化合物并不是特别适合该建议的，并且作为结果的是这些已知制剂并非完全令人满意，尤其是在例如所谓的推动剂量的螺虫(dose-driving worms)中，例如鞭虫(犬鞭虫(Trichuris vulpis))和/或绦虫(犬绦虫(Taenia canis))。
发明内容
现已发现了一种杀体内寄生虫组合物，其中当外部施用时，其显示了对广谱体内寄生虫的非常优良的活性以及同时具有优良的稳定性。本发明的主题是
组合物，其包含作为活性化合物的
-Emodepside 和-吡喹酮或依西太尔，
和作为溶剂的1，2-异亚丙基丙三醇，其中组合物中的水含量至多为I重量％。此外，本发明的主题还提供一种制备该组合物的方法，其中将活性化合物与溶剂，以及任选的其它助剂相混合。
具体实施例方式INN Emodepside指具有如下系统名称的化合物环[(R)-乳酰基-N-甲基_1_亮氨酰基-(R)-3-(对-吗啉代苯基)乳酰基-N-甲基-I-亮氨酰基-(R)-乳酰基-N-甲基-I-亮氨酰基-(R)-3-(对-吗啉代苯基)乳酰基-N-甲基-I-亮氨酰基]。Emodespide描述于WO 93/19053中，并且具有如下结构式
权利要求
1.组合物，其包含作为活性化合物的-Emodepside 和 -吡喹酮或依西太尔， 和作为溶剂的1，2-异亚丙基丙三醇，其中组合物中的水含量至多为I重量％，其特征在于，该组合物包含1，2-异亚丙基丙三醇作为唯一的溶剂。
2.根据权利要求I的组合物，其特征在于，该组合物包含作为活性化合物的Emodepside和批喹酮。
3.根据上述权利要求中任一项的组合物，其特征在于，所使用的溶剂包含至少60体积％的1，2-异亚丙基丙二醇。
4.制备权利要求I至3中任一项所述的组合物的方法，其特征在于，将活性化合物与溶齐U，以及任选的其它助剂相混合。
5.Emodepside和吡喹酮或依西太尔在制备组合物中的用途，其中所述组合物包含1，2-异亚丙基丙三醇作为溶剂，该组合物具有的水含量至多为I重量％，并且该组合物适合外部施用，以防治体内寄生虫。
6.权利要求I至3中任一项所述的组合物在制备用于防治体内寄生虫的制剂中的用途。
全文摘要
本发明涉及用于外部施用的组合物，其包含Emodepside和吡喹酮或依西太尔以及1,2-异亚丙基丙三醇，涉及该组合物的制备以及其用于防治体内寄生虫的用途。
文档编号A61K38/15GK102908609SQ20121040366
公开日2013年2月6日 申请日期2006年2月27日 优先权日2005年3月11日
发明者V.-R.卡尼坎蒂, M.特劳贝尔 申请人:拜尔动物保健有限责任公司