的检测纯度依次为：99. 6%，99. 7%，99. 5%。
[0040] 实施例4N-[l-(苯基乙酰基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的制备方法
[0041] 将实施例1所得N-苯乙酰-L-脯氨酸233kg投入反应釜内，再加入430kg四氢呋 喃搅拌，开始滴加139L三乙胺，然后滴加氯甲酸异丁酯134L，滴加温度保持在-10至-5°C， 滴加完毕搅拌30分钟，继续滴加14kg甘氨酸乙酯和139L三乙胺和250L四氢呋喃的混合 液。滴加完毕，保温30分钟。开始升温至常温保温1.5小时，然后过滤，将滤液减压蒸馏， 加入二氯甲烷将残留物溶解，用5%NaHC03液800kg分二次洗涤，分去水层，再用lmol/1盐 酸洗涤，分层，用30kg无水Na2S04干燥，过滤、减压蒸馏得油状物，冷却至20度，加入酒精 200L结晶，搅拌3小时后，过滤、烘干的成品N-[l-(苯基乙酰基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯 166kg，纯度为 99. 6%。
[0042] 实施例5N-[1_(苯基乙酰基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的制备方法
[0043] 将实施例1所得N-苯乙酰-L-脯氨酸200kg投入反应釜内，再加入450kg四氢呋 喃搅拌，开始滴加150L三乙胺，然后滴加氯甲酸异丁酯134L，滴加温度保持在-10至-5°C， 滴加完毕搅拌30分钟，继续滴加9kg甘氨酸乙酯和150L三乙胺和260L四氢呋喃的混合液。 滴加完毕，保温30分钟。开始升温至常温保温1. 5小时，然后过滤，将滤液减压蒸馏，加入 二氯甲烷将残留物溶解，用5%NaHC03液800kg分二次洗涤，分去水层，再用1N盐酸洗涤，分 层，用30kg无水氯化钙干燥，过滤、减压蒸馏得油状物，冷却至20度，加入酒精200L结晶， 搅拌3小时后，过滤、烘干的成品N-[l-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯166kg，纯度 为 99. 6%。
[0044] 实施例6N-[1_(苯基乙酰基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的制备方法
[0045] 将实施例1所得N-苯乙酰-L-脯氨酸250kg投入反应釜内，再加入450kg四氢呋 喃搅拌，开始滴加129L三乙胺，然后滴加氯甲酸异丁酯134L，滴加温度保持在-10至-5°C， 滴加完毕搅拌30分钟，继续滴加9kg甘氨酸乙酯和150L三乙胺和260L四氢呋喃的混合液。 滴加完毕，保温30分钟。开始升温至常温保温1. 5小时，然后过滤，将滤液减压蒸馏，加入 二氯甲烷将残留物溶解，用5%NaHC03液800kg分二次洗涤，分去水层，再用1N盐酸洗涤，分 层，用30kg无水氯化钙干燥，过滤、减压蒸馏得油状物，冷却至20度，加入酒精200L结晶， 搅拌3小时后，过滤、烘干的成品N-[l-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯166kg，纯度 为 99. 6%。
[0046] 上述实施例制备的N-[l_(苯基乙酰基)-L_脯氨酰]甘氨酸乙酯经过NMR、质谱和 HPLC的检测；
[0047]NMR元素分析（C17H22N204) :C64. 68%，H7. 32%，N8. 98% ;理论值：C64. 18%，H6. 92%， N8. 81%。
[0048] 质谱和HPLC的检测参数：选用LunaC18150*2mm5uM的质谱柱，流动相为乙醚；流 速：1.0ml/min，柱温15-20°C;检测分子量为318. 1 ;实施例4-6制备的N-苯乙酰-L-脯氨 酸的检测纯度依次为：99. 6%，99. 74%，99. 6%。
[0049] 实施例5制备的N-[l_(苯基乙酰基)-L_脯氨酰]甘氨酸乙酯进行HPLC检测，如 图1所示，利用230nm波长检测器进行检测，如表1所示，
[0050] 表1HPLC检测实时数据
【主权项】
1. N-苯乙酰-L-脯氨酸的制备方法，其特征是，步骤如下： 1. L-脯氨酸和强碱溶液a混合，双滴加法加入苯乙酰氯和的强碱溶液b进行反应； 2) 步骤1)反应结束后，利用乙酸乙酯进行萃取，去除乙酸乙酯层，得到产物水层； 3) 调节步骤2)的产物水层至酸性，利用二氯甲烷萃取，去除水层； 4) 加入中性干燥剂，过滤，滤液蒸馏冷却后，得N-苯乙酰-L-脯氨酸。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的强碱溶液a和强碱溶液b选自氢 氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；所述的强碱溶液a的浓度为2mol/L，所述的强碱溶液b的浓 度为 4mol/L。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的L-脯氨酸与强碱溶液摩尔比例为 0?8-1:1。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的苯乙酰氯和强碱溶液的摩尔比例 为 0?8-1:1。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的苯乙酰氯与L-脯氨酸的摩尔比例 为0. 8-1:1 ;所述的步骤1)的反应温度为-10至-5°C。
6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的步骤3)中，利用2mol/l的盐酸调 节步骤2)的产物水层的pH为1-3。
7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤4)所述的中性干燥剂为无水氯化钙 或硫酸钠。
8. -种N-[l-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的制备方法，其特征是，利用权力 要求1所制备的N-苯乙酰-L-脯氨酸，步骤如下： 1. N-苯乙酰-L-脯氨酸和四氢呋喃混合，在-10至-5°C的温度下，滴加氯甲酸异丁酯， 滴加完搅拌反应25-40分钟； 2) 保温继续滴加甘氨酸乙酯、三乙胺和四氢呋喃的混合液，滴加完毕，保温反应25-40 分钟； 3) 在15-25°C下，保温1-2小时，过滤，滤液减压蒸馏，得到残留物； 4) 二氯甲烷溶解残留物，利用酸式盐溶液洗涤两次，再用盐酸洗涤，去水层； 5) 加入中性干燥剂干燥，过滤、减压蒸馏得油状物； 6) 在18-22°C下，加入乙醇到步骤5)中油状物；搅拌2-4小时，结晶过滤，烘干即得 N-[l-(苯基乙酰基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯。
9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征是：所述的N-苯乙酰-L-脯氨酸、四氢呋喃和 氯甲酸异丁酯的摩尔比例为2-4:11-13:2-3 ;所述的甘氨酸乙酯、三乙胺和四氢呋喃的混 合液，其甘氨酸乙酯、三乙胺和四氢呋喃的摩尔比例为〇. 05-0. 2:0. 5-2:2-3 ;所述的N-苯 乙酰-L-脯氨酸与甘氨酸乙酯的摩尔比例为15:0. 8-1. 2。
10. 如权利要求8所述的制备方法，其特征是：所述的酸式盐为碳酸氢钠，其浓度为 4-6% ;所述步骤4)中的盐酸的浓度为lmol/L;所述步骤5)中的中性干燥剂为无水氯化钙 或硫酸钠。
【专利摘要】本发明提出了一种N-苯乙酰-L-脯氨酸的制备方法，步骤如下：1）L-脯氨酸和强碱溶液a混合，双滴加法加入苯乙酰氯和的强碱溶液b进行反应；2）步骤1）反应结束后，利用乙酸乙酯进行萃取，去除乙酸乙酯层，得到产物水层；3）调节步骤2)的产物水层至酸性，利用二氯甲烷萃取，去除水层；4）加入中性干燥剂，过滤，滤液蒸馏冷却后，得N-苯乙酰-L-脯氨酸；及制备N-[1-(苯基乙酰基）-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的方法；本发明提供的制备方法操作简单，制备效率高。
【IPC分类】C07D207-16, C07K5-078
【公开号】CN104788352
【申请号】CN201410028081
【发明人】严建祥, 张卫军
【申请人】上海旭新化工科技有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2014年1月22日