(r)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种（R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基）丙基]腺嘌呤（CASRegistry Number:379270-35-6)的制备方法。
【背景技术】
[0002] 由于BIS(P0C)前药在肝脏和血浆脂酶存在下稳定性很差，且代谢过程中还产生 两分子对机体有害的甲醛；另一方面，鉴于酰胺类前药需要在特异性酰胺酶的作用下水解， 在血浆中稳定性较好，但双磷酰胺前药由于稳定性太好导致该类前药抗病毒活性降低，吉 利德科学（GileadSciences)结合这两种化学结构修饰的特点，合成了酯化酰胺化的PMPA 前药（TAF)。
[0003] 吉利德科学公司用不同的氨基酸酯和苯基作为掩蔽基团合成了一系列PMPA的氨 基膦酸酯衍生物一替诺福韦酯化酰胺化前药，并对它们体外生物活性进行了评价。
[0004] 吉利德科学公司开发了一系列PMPA酯酰胺前药，GS7340被挑选出来做进一步 的研究。GS7340在血浆中不易被酯酶水解，一旦吸收进入细胞内，立即在丝氨酸蛋白酶 (Cathepsina)或其他蛋白酶作用下水解失去一分子异丙醇，形成一亚稳定的中间体；接 着在分子内环化作用下自发水解掉一分子苯酚形成重要中间体PMPA-Ala，PMPA-Ala在体 内特异性酰胺酶的作用下转化为PMPA，PMPA在细胞激酶的作用下生成其活性代谢产物 PMPA-Ap和PMPA-App，阻断病毒DNA的合成。
[0005]吉利德科学（GileadSciences) 2012 年 11 月 1 日宣布，评价tenofovir alafenamide富马酸盐（tenofoviralafenamidefumarate，TAF，此前称为GS-7340)的一项 II期临床试验达到了研究的主要目标，该药是替诺福韦（tenofovir)的一种实验性新颖前 体药物，用于治疗HIV感染。tenofoviralafenamidefumarate，TAF，此前称为GS-7340-02 的结构式为：
【主权项】
1. ー种（R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法，包括如下步骤：将 式（I)所示的（R)-9_[2-(磷酰基甲氧基）丙基]腺嘌呤加入到溶剂中，控温在-10~115°C 加入亚磷酸三苯酯，开启搅拌并控温于-10~115°C进行反应，反应完全后所得反应液经后 处理得到式（II)所示的（R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基）丙基]腺嘌呤；反应式如下：
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在干：所述的溶剂为吡唆、三乙胺、N，N-二甲 基甲酰胺、氮甲基吡咯烷酮、环丁砜中的一种或者几种。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在干：所述的溶剂为吡啶。
4. 如权利要求1~3之一所述的制备方法，其特征在干：在室温条件下加入亚磷酸三 苯酯。
5. 如权利要求1~3之一所述的制备方法，其特征在于：反应时间为0. 5~48小吋。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在干：反应温度为95~115°C，反应时间为 2~24小时。
7. 如权利要求1~3之一所述的制备方法，其特征在于：(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基） 丙基]腺嘌呤与亚磷酸三苯酯的投料摩尔比为I:I. 〇~10. 0。
8. 如权利要求1~3之一所述的制备方法，其特征在于：(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基） 丙基]腺嘌呤与亚磷酸三苯酯的投料摩尔比为1:1. 5~5. 0。
9. 如权利要求1~3之一所述的制备方法，其特征在于所述的后处理为：使用丙酮对 反应液进行处理。
10. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的后处理为：使用丙酮对反应液进 行处理。
【专利摘要】本发明公开了一种(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将式(I)所示的(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤加入到溶剂中，控温在-10～115℃加入亚磷酸三苯酯，开启搅拌并控温于-10～115℃进行反应，反应完全后所得反应液经后处理得到式(Ⅱ)所示的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤。本发明制备方法操作简单，产物收率高，生产成本低，适于工业化生产。
【IPC分类】C07F9-6561
【公开号】CN104628773
【申请号】CN201310545556
【发明人】蔡烈峰, 姜维斌, 翁德英
【申请人】杭州和泽医药科技有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年11月6日