专利名称：7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及合成7β -[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的改进方法。所述的该化合物用于制备头孢他诺林。
7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎗)-2_噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯是头孢他诺林的重要中间体，头孢他诺林属于第五代头孢菌素类抗菌药，主要有于治疗急性细菌性皮肤及皮肤组织感染(ABSSSI)，成人社区获得性细菌性肺炎(CABP)。该药由日本武田制药公司开发，于2010年10月经美国药品食品管理局批准上市。
CN01816095中记载了制备头孢他诺林晶型的方法，该文献引入作为参考。
权利要求
1.一种由3-羟基头孢制备式I的70-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(l-甲基-4-吡啶鎗)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的方法，
2.根据权利要求I所述方法，其特征在于步骤①中缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠等；酰氯为甲磺酰氯。
3.根据权利要求I所述方法，其特征在于步骤①中3-羟基头孢与DMF的质量体积比为I :3 ;3_羟基头孢与缚酸剂的摩尔比为I :1. 6 1. 8 ;3_羟基头孢与酰氯的摩尔比为I :I.6 I. 8 ；DMF与水的体积比为I :5 6。
4.根据权利要求I所方法，其特征在于步骤①中反应温度为-1(T-5°C，反应时间为3 4小时。
5.根据权利要求I所述方法，其特征在于步骤②中70-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与2-巯基-4- (4-吡啶基)噻唑钠盐的摩尔比为I :1. n. 2 ;7 0_[(苯乙酰)氨基]_3_[(甲磺酰)氧基]]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与DMF的质量体积比为I :3 ；DMF与水的体积比为I :5飞。
6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤②中反应温度为_5、°C，反应时间为广2小时。
7.根据权利要求I所述方法，其特征在于步骤③中甲基化试剂为碳酸二甲酯，碱性试剂为三乙胺。
8.根据权利要求I所述方法，其特征在于步骤③中70-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与DMF的质量体积比为1 :3 ;7 0_[(苯乙酰)氨基]-3_[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与甲基化试剂的摩尔比为I :1.4 1.5 ;7 0_[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与碱性试剂的摩尔比为1 :1. 5^1. 6 ；DMF与水的体积比为I :5飞。
9.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤③中反应温度为35 40°C，反应时间为5 6小时。
全文摘要
本发明提供了一种7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的制备方法。以3-羟基头孢为起始原料，分别通过甲磺酰氯成酯，2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑钠盐取代，碳酸二甲酯甲基化三步反应得到7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。本发明的制备方法，反应条件温和、操作简单、成本较低，所得产品纯度高，总产率高不低于85%，适合于工业化生产。
文档编号C07D501/59GK102977124SQ201210536008
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月13日 优先权日2012年12月13日
发明者宋文同, 谢彩霞, 王树力 申请人:山东诚创医药技术开发有限公司