专利名称：一种制备头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及一种口服头孢菌素头孢唑I亏丙匹酯盐酸盐(Ceftizoxime Alapivoxil Hydrochloride)的制备新方法,属于药物合成技术领域。
头孢唑肟丙匹酯是第三代注射用头孢菌素头孢唑肟的双官能前药，其抗菌谱广且强，并对各种细菌产生的β -内酰胺酶稳定，基本无肾毒性。文献(Chem. Pharm. Bull. 1999，47(8) : 1081-1088)研究表明头孢唑肟丙匹酯不仅具有均衡的水溶性和脂溶性(脂水分配系数为1. 15)，有利于肠吸收，大大提高了血药浓度，减少了用药剂量，并可口服，其甜度为蔗糖的300倍，无其他头孢类特有的异味，特别适合儿童服用。
目前，按照原料来源头孢唑肟丙匹酯的合成方法主要分为两大类一类是以头孢母核7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)和氨噻肟酸为原料，和特戊酸碘甲酯及N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(Boc-L-Ala)反应而制得。根据反应的先后顺序，又分为以下几种合成方法以7-ANCA及其特戊酰氧甲酯(7-ANCA-P0M)为原料合成头孢唑肟丙匹酯的方法，总收率分别为23. 3% (以7-ANCA计，路线I)和11. 7% (以7-ANCA-P0M计，路线2)(美国专利 US5389625)。该方法须先对7-ANCA的氨基和羧基进行硅烷基保护，缩合反应中使用了三氯氧磷，需低温无水操作，产品需色谱柱分离纯化，而且脱Boc保护基时用到比较昂贵的试剂三氟乙酸，成本较高，反应条件苛刻，不易工业化生产。
背景技术：
权利要求
1.一种制备式I头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的方法
2.根据权利要求1所述的头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(I)中Ca)所述的溶剂为水、丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N，N' -二甲基甲酰胺、N，N' -二甲基乙酰胺中的一种或两种；(b)所述的碱性物质为二乙胺、三乙胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、卩比唆、喹啉或二氮杂二环有机碱；或 NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3 无机碱其中之一；(c)反应原料摩尔比7-ANCA=Boc2O :碱性物质为1:1.1 1. 6 I 5 ;步骤(2)中(a)所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的一种或两种；(b)所述的碱性物质二乙胺、三乙胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、吡啶、喹啉、二氮杂二环有机碱其中之一；或NaOH、KOH, NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3无机碱其中之一；(c)所述的式III化合物与碱性物质及特戊酸碘甲酯的摩尔比为1:1 3 :1 5;步骤(3)中(a)所述的有机溶剂为甲酸、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、苯甲醚中的一种或两种；(b)所用的酸为盐酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种；(c)所述的式IV化合物与酸的摩尔比为1: f 25 ;步骤(4)中Ca)所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、N，N' -二甲基甲酰胺、 N，N' -二甲基乙酰胺中的一种或两种；(b)所用的复合缩合剂优选N，N'- 二环己基碳二亚胺或N-乙基-N' - 二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺、4- 二甲氨基吡啶、三乙胺中的一种或两种所组成的缩合剂；(c)化合物VI与化合物VII的用量摩尔比为1: O. 8 1. 5 ;步骤(5)中Ca)所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、N，N' -二甲基甲酰胺、 N，N' -二甲基乙酰胺中的一种或两种； (b)所用的复合缩合剂优选N，N'- 二环己基碳二亚胺或N-乙基-N' - 二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺、4- 二甲氨基吡啶、三乙胺中的一种或两种所组成的缩合剂；(c)化合物V与化合物VDI的用量摩尔比为1: O. 8 1. 5;步骤(6)中(a)所用的有机溶剂为甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、N，N' -二甲基甲酰胺中的一种或两种；(b)HCl的有机溶液选HCl与甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，4-二氧六环中的一种或两种；(c)所述的式IX化合物与酸的摩尔比为1: 2 15。
全文摘要
本发明公开了一种制备头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的新方法，属于药物合成技术领域。其包括如下步骤(1)将原料7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)的7位氨基进行Boc保护后与特戊酸碘甲酯反应，然后脱除Boc保护基得到中间体7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸特戊酰氧甲酯(7-ANCA-POM)。(2)将N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(Boc-L-Ala)和氨噻肟酸(ATMA)进行缩合反应，得到中间体2-(2-N-叔丁氧羰基-氨基-(S)-丙酰氨基-噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酸(Boc-L-Ala-ATMA)。(3)将中间体Boc-L-Ala-ATMA活化后和中间体7-ANCA-POM进行缩合反应，脱除Boc保护基制备得到目标化合物头孢唑肟丙匹酯盐酸盐(CZX-AP-HCl，Ⅰ)。该方法采用了汇聚式合成路线，操作简便，工艺条件温和，产品质量高，成本低，同时避免了现有工艺中使用AE活性酯所造成的苯并噻唑残留问题，是一种较好的适合工业化生产的合成路线。
文档编号C07D501/04GK103059047SQ20131002657
公开日2013年4月24日 申请日期2013年1月18日 优先权日2013年1月18日
发明者施秀芳, 李硕旭, 周建华, 邱启平 申请人:郑州大学