专利名称：一种d-缬氨酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物中间体的制备，具体涉及手性氨基酸D-缬氨酸的合成方法。
背景技术：
D-缬氨酸，又名D-2-氨基-3-甲基丁酸，是一种重要的手性化合物，作为化工中间 体被广泛用于药物和农业杀虫剂的合成，如抗癌药物二芳基硼酸，新型杀虫剂拟除虫菊酯 的合成等。由于D-缬氨酸中的二碘邻苯二酰具有抗菌活性，因此，它的青霉胺衍生物是一 种有效的爱滋病治疗药物。此外，D-缬氨酸又是一种重要的有机手性源，主要应用于手性药物、手性添加剂和 手性助剂等领域。目前主要用于生产新型广谱抗生素、D-缬氨醇及多肽合成，在某些手性 化合物的不对称合成过程中具有不可替代的重要作用，。通常，D-缬氨酸的制备有微生物不对称转化法和化学拆分法。如CN200810054825采用构建基因工程菌制备D-缬氨酸的方法。CN03132137采用 化学拆分的方法制备D-缬氨酸用D-DBTA拆分混旋的DL-缬氨酸，经沉淀、游离等步骤得 到D-缬氨酸。但该方法用酸水作溶剂，对拆分体系的酸度较难控制，导致拆分收率和产品 质量不稳定，生产上受到一定限制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计纯度高、收率高、质 量稳定的D-缬氨酸的合成方法。本发明提供一种D-缬氨酸的合成方法。本发明方法以异丁醛、氰化钠为起始原料，在氨水中经斯特雷克反应得到2-氨 基-3-甲基丁腈；2-氨基-3-甲基丁腈经水解酰胺化，制得混旋的游离碱(士)-2-氨 基-3-甲基丁酰胺；再经化学拆分方法得到D-2-氨基-3-甲基丁酰胺；进一步水解得到 D-缬氨酸。本发明方法包括如下步骤(1)氰化异丁醛、氰化钠和氯化铵在氨水中，于35 40°C反应3 8小时，经萃 取脱溶得到2-氨基-3-甲基丁腈；(2)酰胺化将2-氨基-3-甲基丁腈在醇与水的混合溶剂中，经无机碱和酮催化 剂催化水解，得到混旋的游离碱(士)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；(3)拆分混旋的游离碱(士)-2-氨基-3-甲基丁酰胺用拆分剂L-DBTA在丙酮和 水的混合溶剂中进行拆分，得到光学活性的D-2-氨基-3-甲基丁酰胺；(4)水解将D-2-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸回流水解，再经过阳离子交换柱、洗 脱、脱色，浓缩，过滤，干燥等后处理得到D-缬氨酸。
权利要求
1. 一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤MW: 72.11MW: 98.15MW: 116.16-DBTANH2 L-DBTAHCINH2 MW: 117.15(1)氰化异丁醛、氰化钠和氯化铵在氨水中，于35 40°C反应3 8小时，经萃取脱 溶得到2-氨基-3-甲基丁腈；(2)酰胺化将2-氨基-3-甲基丁腈在醇与水的混合溶剂中，经无机碱和酮催化剂催 化水解，得到混旋的游离碱(士)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；(3)拆分游离碱(士)-2-氨基-3-甲基丁酰胺用拆分剂L-DBTA在丙酮和水的混合溶 剂中进行拆分，得到光学活性的D-2-氨基-3-甲基丁酰胺；(4)水解将D-2-氨基-3-甲基丁酰胺加入盐酸回流水解，再经过阳离子交换柱、洗 脱、脱色，浓缩，过滤，干燥等后处理得到D-缬氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于所述步骤( 2-氨 基-3-甲基丁腈的酰胺化的溶剂为无水甲醇、无水乙醇、无水丙醇、无水异丙醇、无水正丁 醇或无水叔丁醇与水的混合物，醇与水的混合体积百分比为50% 99%，优选为75% 90%。
3.根据权利要求1所述的一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于所述步骤(2)2-氨 基-3-甲基丁腈的酰胺化的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡与丙酮或2- 丁酮。
4.根据权利要求3的合成方法，其特征在于所述步骤(幻2_氨基-3-甲基丁腈的酰胺 化的无机碱催化剂的用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为0.01 1.0 1;所述2-氨 基-3-甲基丁腈的酰胺化的酮催化剂的用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为0. 1 5.0 1。
5.根据权利要求3的合成方法，其特征在于所述步骤(幻2_氨基-3-甲基丁腈的酰胺 化的无机碱催化剂的用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为0.05 0.5 1;所述2-氨 基-3-甲基丁腈的酰胺化的酮催化剂的用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为0. 5 2.0 1。
6.根据权利要求1所述的一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于所述步骤( 2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的溶剂用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为0.5 50 1 ； 首选为1. 0 10 1。
7.根据权利要求1所述的一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于所述步骤(幻2_氨 基-3-甲基丁腈的酰胺化的反应温度为-50 50°C，优选为-10 10°C ；时间为0. 5 M 小时，优选为5 10小时。
8.根据权利要求1所述的一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于所述步骤C3)拆分用 的溶剂为丙酮与水的混合物，丙酮与水的体积百分比为50% 99% 50% ；溶剂用 量与游离碱(士)-2-氨基-3-甲基丁酰胺的重量比为1 20 1;拆分的温度为室温至所 使用溶剂的沸点，优选为25 40°C。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述步骤C3)拆分的溶剂丙酮与水的 体积百分比为80% 95% 20% 5%;溶剂用量与游离碱(士)-2-氨基-3-甲基丁酰胺 的重量比为5 10 1，拆分的温度为25 40°C。
10.根据权利要求1所述的一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于所述步骤(4)阳离 子交换柱为732型阳离子交换柱，氨水浓度为5-25%，活性炭脱色温度为60-70°C，经减压 浓缩蒸除部分溶剂水后，冷却至-10-10°C，过滤，80-90°C真空干燥，得到D-缬氨酸。
全文摘要
本发明公开了一种D-缬氨酸的合成方法。以异丁醛为起始原料，经氰化制备2-氨基-3-甲基丁腈；再采用无机碱和酮催化剂催化水解得到混旋的游离碱(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；用拆分剂L-DBTA，在丙酮与水的混合溶剂中拆分，得到光学活性的D-2-氨基-3-甲基丁酰胺L-DBTA盐固体；再经酸化分离拆分剂，回流水解精制得到D-2-氨基-3-甲基丁酸，即D-缬氨酸。本发明方法原材料价廉易得，操作简便，成本低，对环境的污染少，适宜工业化生产。
文档编号C07C227/34GK102070473SQ20091019914
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月20日 优先权日2009年11月20日
发明者吴争光, 蔡彤 , 阙利民 申请人:上海雅本化学有限公司