专利名称：一种合成(r)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及一种(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法。(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐是一种用于合成治疗神经性疾病药物的中间体，属于药物合成化工技术领域。
背景技术：
哌啶环是众多镇痛类药物药效的靶点，具有广泛的科研与药用价值。(R)_3-哌啶乙酸乙酯也是一种重要的药物中间体，主要应用于合成多种治疗神经性疾病的药物，例如抗癫痫和惊厥等，因而使其研究逐步成为许多科研工作者的研究热点。目前国内对该化合物的合成报道为空白。 专利WO 9854179A1公开了一种合成(R)_3_哌啶乙酸乙酯的方法，该方法是以3_吡啶乙酸乙酯为原料，然后直接用底物的10%的摩尔比的浓度为5% Rh/AI203氢化还原吡啶环得到3-哌啶乙酸乙酯，反应在压力为60atm，温度为6(TC条件下进行。由于吡啶环还原使用了贵重金属Rh，并且回收难，不适宜于工业化生产。 Synlett(8) : 1125-1128 ;2008 ;报道了 一种合成3_哌啶乙酸乙酯的方法，该方法加氢还原吡啶环时用底物的10X摩尔比的Pt(^，并且采用的是微波技术，反应在压力为120atm，温度为8(TC条件下进行。由于使用了贵重金属Pt，回收也难，并且微波技术同样也不适宜于大规模的生产。
发明内容
本发明的目的是公开一种高收率，高选择性，低成本，纯化工艺简单，适合工业化生产的用于合成(R)-3-哌啶乙酸乙酯的方法。用本发明的方法能制备高纯度、便于储存的(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐。 为了达到上述目的，本发明以3-吡啶乙酸乙酯为原料，通过酯化，成季铵盐，Pd/C/H2还原，L- (+)-扁桃酸拆分及成盐酸盐，本发明在吡啶氢化还原这一步，没有使用传统方法使用的昂贵、难回收的重金属Rh或Pt。本发明采用苄氯成季铵盐来活化吡啶环，再用Pd/C来氢化还原，产率为100X，并且Pd/C可以回收后重新利用，从而实现了低成本，高收率，
纯度高的工业化生产的目的。具体反应如下
(ffl) (IV) 本发明的具体操作步骤如下 A，氯化(N-苄基)-3-吡啶乙酸乙酯铵盐(III)合成 先按照3-吡啶乙酸乙酯(ii):苄氯=1 : 1 3摩尔量取，然后室温条件下，将
3-吡啶乙酸乙酯(II)溶于8 10体积的乙腈中，搅拌下滴加苄氯，滴加完后，加热80 9(TC回流10 16h，冷却至室温，旋干溶剂，得大量黄色固体产物，用乙醚洗掉产物中残留的苄氯，用真空干燥箱烘干，得到纯产物(III);
B，3-哌啶乙酸乙酯(IV)的合成的合成 室温条件下，将式(III)加入到高压釜中，再加式(III)的5 10体积的乙醇溶剂，最后加入市售的5XPd/C，5XPd/C的加入量为式(III)(底物)的O. l摩尔量，搅拌，将空气换成氢气加压达到10 30atm，在40±5°C的条件下，反应9 12h，反应完全，抽滤，滤渣用乙醇洗，旋掉溶剂乙醇，得白色固体，然后将此白色固体用2 4M碳酸钠溶液游离，PH=9 10，再用乙酸乙酯提取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物3-哌啶乙酸乙酯(IV); C， (R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)的合成
(RO (V)
先按照式(iv):卜(+)-扁桃酸=1 : l摩尔量取，将3-哌啶乙酸乙酯(iv)加
入8 10体积的乙酸乙酯，搅拌，在60士5t:的条件下，加拆分3-哌啶乙酸乙酯(IV)的L- (+)-扁桃酸，加热80 90°C回流4 6h，冷却至室温，搅拌过夜，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用石油醚洗，将所得的白色固体用乙酸乙酯重结晶纯化，纯化后的固体用2M碳酸
钠溶液游离，ra = 9 io，再用乙酸乙酯提取，饱和氯化钠洗，分液，有机相用无水硫酸钠干
o
L-(+)-扁桃酸EtOAC
i
H
N-H
5燥，旋干，得黄色油状物(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V);
D， (R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(VI)的合成
(V) (VI)
将(R) -3-哌啶乙酸乙酯(V)溶于9 10倍体积的乙醚中，于冰水浴中，持续通入2h干燥的HC1气体，体系慢慢变浑浊，出现大量白色固体，抽滤，固体用乙醚洗，干燥，得到白色固体(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(VI)。 其中C步中加拆分3-哌啶乙酸乙酯(IV)的L-(+)-扁桃酸用D-(-)-扁桃酸代替，拆分得到另外一个异构体，即(S)_3-哌啶乙酸乙酯。 本发明制备该中间体(R)_3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法具有以下优点
1.由于本发明采用苄氯成季铵盐来活化吡啶环，并且不影响产率，从而使吡啶环的还原能在温和的条件下得以实现，避免了使用昂贵的、难回收的重金属Rh或Pt，两步总收率在90%以上。 2.由于本发明采用5XPd/C来还原吡啶环，只需底物的5X摩尔比的催化量，反应条件温和，后处理简单，高产率，易纯化，并且Pd/C可以回收后重新利用，适宜于工业化生产。 3.由于本发明采用L/D-扁桃酸拆分，拆分的产率能到达45^，并且易纯化，游离后的产物通过HPLC检测，ee值在99%以上。 4.由于本发明把黄色油状物的3-哌啶乙酸乙酯制成白色固体3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐，性质稳定，易于储存和运输。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步叙述。本发明的3-吡啶乙酸乙酯(II)可以市售得到，也可以按照第一步方法得到 第一步，3-吡啶乙酸乙酯盐酸盐(I)与催化量的SO(^在乙醇中发生酯化反应，得
到3_吡啶乙酸乙酯(II)
.OHEtOH ^^\^0^/
soci2 〔NJ o
HCI
(I) (II)
第二步，以乙腈为溶剂，将得到的式(II)与苄氯反应，活化吡啶环得式(III)
6o《
PhCH2CICH3CN
。V
(II) 皿)
第三步.式(III)用Pd/C进行催化氢化还原，得式(IV)
o《
Pd/C,H2
EtOH
(III) (IV)
第四步.式(IV)用L-(+)-扁桃酸拆分，得式(V)
L-(+)-扁桃酸EtOAC
N
i
H
O
R-
(IV) (V) 第五步，将式(V)用干燥的HC1制成性质稳定，易于储存的白色固体(R)-3-哌啶
乙酸乙酯盐酸盐(VI)。
NH
、YO
干燥HCI
O
NH
O
HCI
(VI)
(V)
实施例1 第一步.3_吡啶乙酸乙酯(II)的合成 室温条件下，将3-吡啶乙酸盐酸盐(250. 0g， 1. 44mol)加入到5L的单颈圆底烧瓶中，再加入2. 5L乙醇，机械搅拌；冰水浴条件下，慢慢滴加35mlS0Cl2(51. 4g，0. 43mol)，滴完后，撤去冰水浴，加热回流过夜。TLC检测反应，反应完全后，旋掉溶剂乙醇，得到白色固体，用2M碳酸钠溶液溶解，溶液调至碱性，用乙酸乙酯提取，饱和氯化钠溶液洗，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄色油状物230. 0g化合物(II)，产率为96. 6%。
第二步.氯化(N-苄基)_3-吡啶乙酸乙酯铵盐(III)的合成
室温条件下，将3-吡啶乙酸乙酯(230. 0g， 1. 4mol)加入到5L的单颈圆底烧瓶中，再加入2. 3L乙腈，机械搅拌；滴加192ml苄氯(211. 5g， 1. 67mol)，滴加完后，加热回流过
7夜。TLC检测反应，反应完全后，旋掉溶剂乙腈，得大量黄色固体产物，用乙醚洗掉产物中残 留的苄氯，用真空干燥箱烘干，得到纯产物化合物(111)386. 0g，产率为95%。
第三步.3-哌啶乙酸乙酯(IV)的合成 室温条件下，将1.4L乙醇加入到2L的高压釜中，再加入氯化(N-苄基)-3-吡 啶乙酸乙酯铵盐(III) (200. Og，O. 68mol)，然后加入5% Pd/C (72. 4g， 34mmol)，搅拌，加 压(20atm)，在40±5°C的条件下，反应10h，反应完全，抽滤，滤渣用乙醇洗，旋掉溶剂乙
醇，得白色固体，然后将此白色固体用2M碳酸钠溶液游离，ra = 9 IO，再用乙酸乙酯提
取，饱和氯化钠洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物3-哌啶乙酸乙酯 (IV) 116. 0g，产率为100%。 第四步.(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)的合成 室温条件下，将3-哌啶乙酸乙酯(90. Og，O. 53mol)加入到1L的单颈圆底烧瓶中， 再加入600ml乙酸乙酯，搅拌，在40±5°C的条件下，加入L- (+)-扁桃酸(80. 0g， 0. 53mol)， 加热回流4h，冷却至室温，搅拌过夜，析出大量白色固体。抽滤，滤渣用少量石油醚洗，将所
得的白色固体用乙酸乙酯重结晶纯化，纯化后的固体用2M碳酸钠溶液游离，ra = 9 10，
再用乙酸乙酯提取，饱和氯化钠洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物 (R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)39. 6g，产率为44%。通过HPLC分析，ee% = 99. 4% 。
第五步.(R)-3_哌啶乙酸乙酯盐酸盐(VI)的合成 将85.0g(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)溶于800ml乙醚中，溶液呈透明状，反应体系至 于冰水浴中，持续通入2h干燥的HC1气体，体系慢慢变浑浊，出现大量白色固体，抽滤，固体 用乙醚洗，干燥，得到白色固体(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(VI) 103. Og，产率为100%。
'H-NMR(D20，400MHz， S ppm) S = 4. 0 (2H， m) ， 3. 25 3.31(2H， dd) ， 2. 76 2. 82 (1H， t) ， 2. 60 2. 66 (1H， d) ， 2. 28 2. 30 (2H， m) ， 2. 11 (1H， s) ， 1. 80 (2H， s) ， 1. 59 1. 63 (1H， m) ， 1. 12 1. 20 (4H， m)。
权利要求
一种合成(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法，其特征在于A，氯化(N-苄基)-3-吡啶乙酸乙酯铵盐(III)的合成先按照3-吡啶乙酸乙酯(II)∶苄氯＝1∶1～3摩尔量取，然后室温条件下，将3-吡啶乙酸乙酯(II)溶于8～10体积的乙腈中，搅拌下滴加苄氯，滴加完后，加热80～90℃回流10～16h，冷却至室温，旋干溶剂，得大量黄色固体产物，用乙醚洗掉产物中残留的苄氯，用真空干燥箱烘干，得到纯产物(III)；B，3-哌啶乙酸乙酯(IV)的合成的合成室温条件下，将式(III)加入到高压釜中，再加式(III)的5～10体积的乙醇溶剂，最后加入市售的5％Pd/C，5％Pd/C的加入量为式(III)的0.1摩尔量，搅拌，将空气换成氢气加压达到10～30atm，在40±5℃的条件下，反应9～12h，反应完全，抽滤，滤渣用乙醇洗，旋掉溶剂乙醇，得白色固体，然后将此白色固体用2～4M碳酸钠溶液游离，PH＝9～10，再用乙酸乙酯提取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物3-哌啶乙酸乙酯(IV)；C，(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)的合成先按照式(IV)∶L-(+)-扁桃酸＝1∶1摩尔量取，将3-哌啶乙酸乙酯(IV)加入8～10体积的乙酸乙酯中，搅拌，在60±5℃的条件下，加入L-(+)-扁桃酸，加热70～80℃回流4～6h，拆分3-哌啶乙酸乙酯(IV)后冷却至室温，搅拌过夜，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用石油醚洗，将所得的白色固体用乙酸乙酯重结晶纯化，纯化后的固体用2M碳酸钠溶液游离，PH＝9～10，再用乙酸乙酯提取，饱和氯化钠洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)；D，(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(VI)的合成将(R)-3-哌啶乙酸乙酯(V)溶于9～10倍体积的乙醚中，于冰水浴中，持续通入2h干燥的HCl气体，体系慢慢变浑浊，出现大量白色固体，抽滤，固体用乙醚洗，干燥，得到白色固体(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐(VI)。F2009101988188C0000011.tif,F2009101988188C0000012.tif,F2009101988188C0000021.tif,F2009101988188C0000022.tif
2.根据权利要求1所述的一种合成(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法，其特征在于 其中C步中加拆分3-哌啶乙酸乙酯(IV)的L-(+)-扁桃酸用D-(-)-扁桃酸代替，拆分得 到另外一个异构体，即(S)-3-哌啶乙酸乙酯。
全文摘要
本发明涉及一种用于合成(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法。以3-吡啶乙酸盐酸盐为原料，经酯化，成季铵盐，Pd/C/H2还原，L-(+)-扁桃酸拆分及成盐酸盐，总共五步反应得到光学纯度达到99％以上，微吸潮，便于储存的目标产物(R)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐。本发明具有高选择性，高收率，低成本，操作及纯化方法简便、经济效益好，更适合工业化生产的优点。
文档编号C07D211/00GK101723879SQ200910198818
公开日2010年6月9日 申请日期2009年11月16日 优先权日2009年11月16日
发明者任白燕, 朱映光, 杨琍苹, 胡文浩, 阚洪柱, 马海坤 申请人:华东师范大学