一种吡罗昔康药物中间体3-氧-1,2-苯并异噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吡罗昔康药物中间体3-氧-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙 酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 吡罗昔康药物具有镇痛、抗炎及解热作用。本品通过抑制环氧酶使组织局部前列 腺素的合成减少及抑制白细胞的趋化性和溶酶体酶的释放而起到药理作用。本品治疗关节 炎时的镇痛、消肿等疗效与吲哚美辛、阿司匹林、萘普生相似。但由于本品抑制环氧酶-2所 需的浓度高于抑制环氧酶-1的浓度，因此胃肠道的不良反应较多。食物可降低吸收速度，但 不影响吸收总量。血浆蛋白结合率高达90%以上。经肝脏代谢。半衰期平均为50小时（30~ 86小时），肾功能不全患者半衰期延长。由于半衰期较长，一次给药即可维持24小时的血药 浓度相对稳定，多次给药易致蓄积。一次服药20mg，3~5小时血药浓度达峰值，血药有效浓 度为1.5~2yg/ml。血药稳定浓度在开始治疗后7~12天方能达到。3-氧-1，2-苯并异噻挫-1，1_二氧-2-乙酸乙酯作为吡罗昔康药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品 质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种吡罗昔康药物中间体3-氧-1，2-苯并异噻唑-1，1_二 氧-2-乙酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入2.16mol 的糖精胺（2)，2.1-2.3L的硝基甲烷，控制搅拌速度160-190rpm，升高溶液温度至110--ll5°C，缓慢加入乙酸乙酯（3)2.3-2.5mOl，加完后继续搅拌ll-13h，蒸出大部分硝基甲 烷，将反应物倒入氯化钾溶液中，抽滤，得白色固体，用900ml丙睛重结晶，降低溶液温度至 3一5°C，静置30-36h，抽滤，用甲苯洗涤，脱水剂脱水，得3-氧-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯（1);其中，步骤(i)所述的氯化钾溶液质量分数为15-20%，
[0005] 步骤（i)所述的丙睛质量分数为80-85%，步骤（i)所述的甲苯质量分数为90- 95%，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、活性氧化铝中的任意一种。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009]下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] 一种吡罗昔康药物中间体3-氧-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方 法
[0011] 实例 1:
[0012]在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入2.16mol的糖 精胺(2)，2.1L的硝基甲烷，控制搅拌速度160rpm，升高溶液温度至110°C，缓慢加入乙酸乙 酯(3)2.3mol，加完后继续搅拌llh，蒸出大部分硝基甲烷，将反应物倒入质量分数为15%氯 化钾溶液中，抽滤，得白色固体，用900ml质量分数为80%丙睛重结晶，降低溶液温度至3°C， 静置30h，抽滤，用质量分数为90 %甲苯洗涤，无水硫酸钙脱水，得3-氧-1，2-苯并异噻唑-1， 1-二氧-2-乙酸乙酯418 · 35g，收率72%。
[0013]实例2:
[0014]在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入2.16mol的糖 精胺(2)，2.2L的硝基甲烷，控制搅拌速度170rpm，升高溶液温度至112°C，缓慢加入乙酸乙 酯(3)2.4mol，加完后继续搅拌112h，蒸出大部分硝基甲烷，将反应物倒入质量分数为17% 氯化钾溶液中，抽滤，得白色固体，用900ml质量分数为82%丙睛重结晶，降低溶液温度至4 °C，静置32h，抽滤，用质量分数为92%甲苯洗涤，活性氧化铝脱水，得3-氧-1，2-苯并异噻 唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯435.78g，收率75%。
[0015]实例3:
[0016]在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入2.16mol的糖 精胺(2)，2.3L的硝基甲烷，控制搅拌速度190rpm，升高溶液温度至115°C，缓慢加入乙酸乙 酯(3)2.5mol，加完后继续搅拌13h，蒸出大部分硝基甲烷，将反应物倒入质量分数为20%氯 化钾溶液中，抽滤，得白色固体，用900ml质量分数为85%丙睛重结晶，降低溶液温度至5°C， 静置36h，抽滤，用质量分数为95%甲苯洗涤，无水硫酸钙脱水，得3-氧-1，2-苯并异噻唑-1， 1-二氧-2-乙酸乙酯470.64g，收率81 %。
【主权项】
1. 一种吡罗昔康药物中间体3-氧-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方 法，其特征在于，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应 容器中，加入2.16mol的糖精胺⑵，2.1-2.3L的硝基甲烷，控制搅拌速度160-190rpm，升 高溶液温度至110-115°C，缓慢加入乙酸乙酯（3) 2.3-2.5mo1，加完后继续搅拌11一13h， 蒸出大部分硝基甲烷，将反应物倒入氯化钾溶液中，抽滤，得白色固体，用900ml丙睛重结 晶，降低溶液温度至3-_5°C，静置30-36h，抽滤，用甲苯洗涤，脱水剂脱水，得3-氧-1，2-苯 并异噻唑-1;1-二氧-2-乙酸乙酯（1);其中，步骤（i)所述的氯化钾溶液质量分数为15- 20%，步骤(i)所述的丙睛质量分数为80-85%。2. 根据权利要求1所述一种吡罗昔康药物中间体3-氧-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的甲苯质量分数为90-95%。3. 根据权利要求1所述一种吡罗昔康药物中间体3-氧-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、活性氧化铝中的 任意一种。
【专利摘要】一种吡罗昔康药物中间体3-氧-1,2-苯并异噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入2.16mol的糖精胺，2.1-2.3L的硝基甲烷，控制搅拌速度160-190rpm,升高溶液温度至110-115℃，缓慢加入乙酸乙酯2.3-2.5mol,加完后继续搅拌11-13h,蒸出大部分硝基甲烷，将反应物倒入氯化钾溶液中，抽滤，得白色固体，用900ml丙睛重结晶，降低溶液温度至3-5℃,静置30-36h,抽滤，用甲苯洗涤，脱水剂脱水，得3-氧-1,2-苯并异噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯；其中，步骤所述的氯化钾溶液质量分数为15-20％，步骤所述的丙睛质量分数为80-85％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D275/06
【公开号】CN105461653
【申请号】CN201510988704
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月24日