专利名称：一种吡罗昔康β-环糊精包合物微丸胶囊的制备方法
技术领域：
本发明属环糊精包合物微丸胶囊的制备领域，特别是涉及一种吡罗昔康e -环糊精包合 物微丸胶囊的制备方法。
背景技术：
吡罗昔康(Piroxicam)，又名炎痛喜康。首先由辉瑞公司合成并投放市场，其化学 名为2-甲基-4-羟基-N- (2-吡啶基)-2 1-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。分子结构 式
分子式C15H13N304S ，分子量331.35，其性状为类白色、无气味、味苦的结晶性粉末。 一般存在两种可互相转变的晶型，熔点分别为196-198"C/针形，199-20rC/立方形。吡罗昔 康不溶于水和环己烷，微溶于甲醇、乙醇、异丙醇。溶于一些极性的有机溶剂氯仿、乙腈 等，也溶于氨水。
吡罗昔康属于非甾体类抗炎药(NSAIDs)，通过抑制环氧合酶使组织局部前列腺素的 合成减少，抑制白细胞的趋化性和溶酶体酶的释放而发挥药理作用。主要用于肌肉、骨骼 和关节等疾病，如关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、类风湿关节炎和急性痛风。作为第一个 长效抗炎药，吡罗昔康在胃肠道吸收良好，口服3-5小时后达到血药峰值浓度。半衰期长 达36-45小时，可一天服药一次。与血浆蛋白结合率高达90%以上。在肝中以羟基化和葡 萄糖醛酸缔合的方式代谢。少量进入肝肠循环。
吡罗昔康口服给药后易导致胃肠道出血和胃溃疡。其原因是吡罗昔康溶解度差而造成 或加重药物与药物有关的局部副作用。解决的途径在于药物与环糊精包合后，改变吡罗昔 康的物理性状，迅速提高其溶解速率和溶解度，并制成便于制剂的形式，使药品方便包装、 服用和携带。
环糊精(Cyclodextrin)家族主要拥有三种构型即a -， e -和Y -环糊精。而P -环糊精 已经被证明是复合吡罗昔康最有用的构型，他有七个椅式构象的葡萄糖构成，呈环状漏斗 形排列。其七个伯醇羟基位于漏斗小的一端，十四个仲醇羟基位于排列在漏斗大的一端开
3口处。因此漏斗外部和入口处富有亲水性，而内部由碳氢键和醚键构成，即c-c上的ch-和葡萄糖苷结合的o原子排列在漏斗内部，呈疏水性。由于环糊精的这种特殊的分子结构， 它可以在水溶液中选择性的结合有机小分子或离子，形成具有不同程度稳定性的包合物。 分子大小适于其漏斗内尺寸的客体分子，只要极性小于水，就有可能代替水分子而进入环 糊精的漏斗内形成包合物。大量的研究证明口服吡罗昔康p-环糊精包合物比单独口服吡罗 昔康吸收更快、更有效，它比已知的经任何晶形修饰的分子的溶解度和吸收速度都快得多， 从而使其作为止痛药发挥疗效作用更快、更有效。
由e -环糊精与吡罗昔康包合,通过拉曼光谱和x-射线衍射图谱证明了吡罗昔康p _环 糊精包合物为无定形结构，具有较大的表面积。它的晶格能比晶体形式的晶格能低得多， 吡罗昔康的润湿性和水溶解度都增加了 。
吡罗昔康e-环糊精包合物良好的溶解速率和溶解度，于其制剂的开发极为有利，显而 易见，包合物的包合率将是至关重要的。由吡罗昔康和e-环糊精的性质可知，吡罗昔康易 溶于乙腈，而e-环糊精则不溶，因此两者形成的包合物在乙腈中不溶，但易溶于乙腈-水
(50:50)的溶液中。根据这一特性，就可通过紫外分光光度法分别测定包合物中游离药物
和总药物的含量。
EP153998公开了摩尔比在1:1-1:10之间的e -环糊精与吡罗昔康的包合物可以用不同
的方法制备，但得到的都是吡罗昔康e—环糊精的粉末。所有实施例指的都是按实验室标
度(从毫克到克)的1:2.5吡罗昔康e-环糊精制剂(均为片剂)。
ZL03817356.5公开了摩尔比为1:2.5以低温干燥方法获取的吡罗昔康p -环糊精包合物 粉末，实施例2展示了以直接压片法制备片剂的处方，如下
成分 质量(mg、片)
1:2.5吡罗昔康e —环糊精包合物 191.2
乳糖一水合物 102.8
交聚维酮 50
淀粉羟乙酸钠 20
胶体水合二氧化硅 20
预交化淀粉 10
硬脂酸镁 6
总共 400经修正的USP桨板法进行溶出度试验在125r.p.m下于37'C分别做6例溶出，10分 钟后取样，用紫外分光光度法测定，其吡罗昔康的溶出度>90%。
吡罗昔康e -环糊精包合粉有较强的吸水性，制剂成片剂或胶囊还有进一步较为复杂的 制剂工艺生产过程。如L03817356.5实施例制剂时必须添加入辅料和赋形剂及粘合剂等， 如乳糖一水合物、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、胶体水合二氧化硅、预交化淀粉、硬脂酸镁 等，通过一定的制剂预处理，然后才能压成片剂。
因此，本发明对吡罗昔康e -环糊精包合物的制备进行了进一步的研究。
iiA n。丄
本发明所要解决的技术问题是提供一种吡罗昔康P -环糊精包合物微丸胶囊的制备方 法，该制备方法工艺简单，成本低，适合工业化生产。
本发明的一种吡罗昔康P -环糊精包合物微丸胶囊的制备方法，包括
(1) 在质量百分浓度为23%-25%的氨水中，将吡罗昔康与e-环糊精按摩尔比为1: 2.7-3.8溶于温度为65-85。C的水中；
(2) 在0.05-0.5MPa雾化压力下，气流温度控制在75-85。C，流速为10-150ml/min， 将吡罗昔康e-环糊精溶液喷涂于丸心上，进行喷雾包衣，并即刻干燥制得吡罗昔康e-环 糊精包合物微丸。
所述步骤(1)中的吡罗昔康与P-环糊精的摩尔比为1: 2.7-2.9;
所述步骤(1)中的水温为75-85'C;
所述步骤(1)中的氨水与吡罗昔康的重量比l:l;
所述步骤(1)中的吡罗昔康与水的重量比为1:40-80;
所述步骤(2)中的吡罗昔康e—环糊精包合物微丸的丸径为200-1600um。
本发明用摩尔比为1:2.7-3.8制得的吡罗昔康e-环糊精包合物微丸胶囊，经溶出试验， 吡罗昔康的10分钟溶出度均能达到90%以上(参照《中国药典》2005版二部附录X C第 二法，即桨板法，lOOr.m.p.， 37°C，溶出介质为O.lmol/LHC1900ml)。如果摩尔比《1:2.7， 制成微丸的吡罗昔康含量太低，于制剂没有意义；摩尔比》3.8，制微丸时易产生粘连，造 成吡罗昔康含量的不均匀，而不能用于制剂。
本发明的一种吡罗昔康e -环糊精包合物微丸胶囊的制备方法，该微丸不需要添加任
何其他辅料或赋形剂，直接填充即可制成胶囊，每粒胶囊中填充的吡罗昔康e-环糊精包 合物微丸的量为175mg或350mg (分别相当于10mg或20mg吡罗昔康)。
5有益效果
(1) 本发明在制剂过程中不需要添加辅料或赋形剂，避免了吡罗昔康e-环糊精包合 粉制剂时相对的工艺难度，简化了工艺流程，并降低了生产成本；
(2) 口服后能明显提高吡罗昔康的溶解度和吸收速度而快速达到治疗效果，并极大 地改善药物对胃肠道的刺激副作用。
图i为吡罗昔康e-环糊精包合物微丸中含游离吡罗昔康紫外吸收光谱图 图2为吡罗昔康e-环糊精包合物微丸中含吡罗昔康(即含量)紫外吸收光谱图
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。
实施例1
喷雾包衣法制备摩尔比1:2. 7吡罗昔康0 -环糊精包合物微丸
(1) 将吡罗昔康32. 3g， P -环糊精300g， 25%氨水32. 3g溶于预先加入画g纯水并预 热到65'C以上的溶解罐中，边加热边充分搅拌至物料全部溶解至澄清，于75-85'C保温备 用；
(2) 将此热溶液在0. 05-0. 5MPa的雾化压力下，喷雾到200g丸心上，控制气流温度80-85 °C，溶液流速30-120ml/min，进行喷雾包衣，待此溶液全部喷完，制得了吡罗昔康e-环 糊精包合物微丸。
实施例2
喷雾包衣法制备摩尔比1:3. 2吡罗昔康e -环糊精包合物微丸
(1) 将吡罗昔康33g， e -环糊精363g， 25%氨水33g溶于预先加入1900g纯水并预热到 65。C以上的溶解罐中，边加热边充分搅拌至物料全部溶解至澄清，于75-85'C保温备用；
(2) 将此热溶液在0. 05-0. 5MPa的雾化压力下，喷雾到200g丸心上，控制气流温度80-85 。C，溶液流速20-110ml/min，进行喷雾包衣，待此溶液全部喷完，制得了吡罗昔康e-环 糊精包合物微丸。
6实施例3
喷雾包衣法制备摩尔比1:3. 8吡罗昔康P -环糊精包合物微丸
(1) 将吡罗昔康33g， 环糊精431g， 25%氨水33g溶于预先加入2000g纯水并预热到 65。C以上的溶解罐中，边加热边充分搅拌至物料全部溶解至澄清，于75-80。C保温备用；
(2) 将此热溶液在0. 05-0. 5MPa的雾化压力下，喷雾到200g丸心上，控制气流温度80-85 °C，溶液流速10-100ml/min，进行喷雾包衣，待此溶液全部喷完，制得了吡罗昔康P-环 糊精包合物微丸。
实施例4
吡罗昔康e -环糊精包合物微丸胶囊的溶出度及包合率检验
将实施例1制备的吡罗昔康e -环糊精包合物微丸直接填充入胶囊，按《中国药典》2005 版二部附录X C第二法，即桨板法，溶出介质O. lmol/L HC1 900ml， lOOr.m.p. ， 37°C。 经10分钟后，取样，用紫外分光光度法检测吡罗昔康的溶出度>90%。
将吡罗昔康e-环糊精包合物微丸充分溶解于预配的乙腈溶液(每1000ml乙腈中加入 4.5ml浓盐酸)中，另取以相同方法配置的吡罗昔康标准品溶液，照紫外分光光度法(中 国药典2005年版二部附录IV A)在334nm处测定吸收度，计算即得，游离吡罗昔康的含 量<0. 1%。
以下是，用本发明的制备方法连续生产的三批吡罗昔康e -环糊精包合物微丸样品，
检验结果如下
项目标准080301批080302批080303〗
性状内容物为淡黄色
均匀的球形微丸合格合格合格
含量5. 5-6. 2%5. 71%5. 82%5. 89%
水分<5. 0%3. 34%3. 22%3. 38%
pH (0.5%水溶液)5. 0-7. 56.66.56.7
游离吡罗昔康<0. 5%0. 09%0. 07%0.08%
铵离子浓度《0. 7%合格合格合格
溶出度》90%97. 6%97. 8%98. 30/0
权利要求
1.一种吡罗昔康β-环糊精包合物微丸胶囊的制备方法，包括(1)在质量百分浓度为23％-25％的氨水中，将吡罗昔康与β-环糊精按摩尔比为1∶2.7-3.8溶于温度为65-85℃的水中；(2)在0.05-0.5MPa雾化压力下，气流温度控制在75-85℃，流速为10-150ml/min，将吡罗昔康β-环糊精溶液喷涂于丸心上，进行喷雾包衣，并即刻干燥制得吡罗昔康β-环糊精包合物微丸。
2. 根据权利要求1所述的一种吡罗昔康e-环糊精包合物微丸胶囊的制备方法，其特征在 于所述步骤(1)中的吡罗昔康与e-环糊精的摩尔比为1: 2.7-2.9。
3. 根据权利要求1所述的一种吡罗昔康e-环糊精包合物微丸胶囊的制备方法，其特征在 于所述步骤(1)中的水温为75-85。C。
4. 根据权利要求1所述的一种吡罗昔康!3-环糊精包合物微丸胶囊的制备方法，其特征在 于所述步骤(1)中的氨水与吡罗昔康的重量比l:l。
5. 根据权利要求i所述的一种吡罗昔康e-环糊精包合物微丸胶囊的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中的吡罗昔康与水的重量比为1:40-80。
6. 根据权利要求i所述的一种吡罗昔康e-环糊精包合物微丸胶囊的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中的吡罗昔康e—环糊精包合物微丸的丸径为200-1600um。
全文摘要
本发明涉及一种吡罗昔康β-环糊精包合物微丸胶囊的制备方法，包括(1)在质量百分浓度为23％-25％的氨水中，将吡罗昔康与β-环糊精按摩尔比为1∶2.7-3.8溶于温度为65-85℃的水中；(2)在0.05-0.5MPa雾化压力下，气流温度控制在75-85℃，流速为10-150ml/min，将吡罗昔康β-环糊精溶液喷涂于丸心上，进行喷雾包衣，并即刻干燥制得吡罗昔康β-环糊精包合物微丸。本发明在制剂过程中不需要添加辅料或赋形剂，避免了吡罗昔康β-环糊精包合粉制剂时相对的工艺难度，简化了工艺流程，并降低了生产成本。
文档编号A61K31/5415GK101491529SQ20091004580
公开日2009年7月29日 申请日期2009年1月23日 优先权日2009年1月23日
发明者周君弼, 李瑜峰, 蒋健庆 申请人:上海微丸医药开发有限公司;上海美优制药有限公司