一种4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 4-甲氧基乙酰乙酸乙酯为无色透明液体，具有芳香气味，是重要的医药中间体化 合物，目前该类化合物主要用于新型抗艾滋病药物度卢特韦的合成，度卢特韦是葛兰素史 克公司于2013年被美国FDA批准上市的抗艾滋病的整合酶抑制剂，商品名为Tivicay。度卢 特韦作为FDA优先审评药物，是GSK公司2013年上市的第4个新药，预计2020年销售额将达 16.2亿美元。与现有的HIV整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比，该药物的安全性提高。4-甲氧基乙酰乙酸乙酯作为合成度卢特韦的起始原料，它品质的好坏以及价格的高低对于进 一步合成度卢特韦有着很大的影响。因此，对4-甲氧基乙酰乙酸乙酯合成的研究具有一定 意义。
[0003] 目前，还没有关于4-甲氧基乙酰乙酸乙酯合成的文献报道，但是有文献报导其类 似物4-甲氧基乙酰乙酸甲酯合成路线，具体有以下几种方法： 1、专利US4564696所报道的以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，乙腈作为溶剂，在甲 醇钠的作用下反应制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇钠的摩尔比 为1:2.2。该工艺文献报道收率很高，能达到91.7%，但是该路线需要在相对较高的温度(70 °C)下进行，而且最后需要在90°C的条件下减压蒸馏蒸出产品，该反应过程不仅比较难控 制，操作较为复杂，而且由于温度较高，在碱性条件下会导致酯水解，出现乙酰乙酸盐副产 物(如虚线框所示）。
[0004] 2、专利US6403804所报道的以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，甲苯作为溶剂， 在氢化钠(60%含量）的作用下反应制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中4-氯乙酰乙酸甲酯与 氢化钠的摩尔比为1:2.2。因为氢化钠与甲醇能够生成甲醇钠，实验中新制甲醇钠催化活性 很高，因此该路线在室温(25°C)下就能进行反应。但是收率较低，最后也需要在90°C的条件 下减压蒸馏蒸出产品，并且工业上所使用的氢化钠包含40%_50%的矿物油，矿物油沸点比较 高，不易除去，造成产品杂质含量上升。另外氢化钠使用非常危险，在潮湿空气中能自燃，不 但不容易保存，而且对反应所用的溶剂含水量有严格要求，并且该路线在反应过程中会产 生氢气，放出大量气泡，对反应操作具有不利影响，这对于工业化生产很不方便，而且在高 温蒸馏过程中也会出现酯水解副产物。
[0005] 3、专利CN201510033422.3所报道的以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，四氢呋 喃为溶剂，在甲醇钾和氢化钠的共同作用下反应得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，最后经分子 蒸馏纯化产品。该方法能够有效降低氢化钠的使用量，减少矿物油的干扰，避免酯水解副产 物的出现，但是分子蒸馏设备比较昂贵，一般小企业负担不起。
[0006] 本发明综合以上工艺路线，发现了一条适合所有企业都能工业化生产合成4-甲氧 基乙酰乙酸乙酯的路线，该方法能在室温下进行反应，并且能够在较低温度下蒸出产品，直 接有效的减少生产过程的危险性以及降低产品杂质含量。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服现有4-甲氧基乙酰乙酸乙酯工业生产中的不足而提供了 一种适合工业化生产且简单安全的4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法。
[0008] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成 方法，其特征在于具体步骤为： (1) 在反应釜中预先加入四氢呋喃，通入惰性气体，设置内温15-25°c，搅拌条件下加入 氢化钠，加完后继续加入四氢呋喃，控制体系温度20°C滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸乙酯的混 合液反应4-6h，然后升温至20-25°C继续反应3-5h，TLC检测反应完毕，此时反应体系中出现 大量固体； (2) 将反应体系降温至-7-0 °C，在搅拌条件下加入摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液调节 反应体系的pH=l 1 -13，反应体系中的固体明显增多，抽滤反应液得到白色固体； (3) 将得到的白色固体加入到乙酸乙酯中，于0°C滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液， 固体逐渐溶解，调节反应体系的pH=2-4,抽滤反应液，滤液分出有机层，有机相经脱色剂脱 色后蒸除溶剂得到纯品4-甲氧基乙酰乙酸乙酯。
[0009] 进一步限定，步骤（1)中所述的4-氯乙酰乙酸乙酯与氢化钠的摩尔比为1:2-2.5， 优选为1:2.2。
[0010] 进一步限定，步骤(2)中反应体系降温优选为-5°C，调节反应体系的pH优选为12。
[0011] 进一步限定，步骤(3)中调节反应体系的pH优选为3,脱色剂为活性炭或娃藻土。
[0012] 本发明与现有技术相比具有以下优点：1、该反应能在较低温度下进行，不需要加 热；2、能够有效避免氢化钠所含矿物油对产物的影响；3、由于4-甲氧基乙酰乙酸乙酯带有 活泼亚甲基显酸性，在碱性环境下与相应金属离子结合生成相应的盐(如虚线框中所示）， 盐在有机溶剂中溶解性很小，可以抽滤得到很纯的白色盐固体，再把盐加入到乙酸乙酯中 调节pH到酸性，盐解离后得到的酯类化合物根据相似相溶原理易溶于乙酸乙酯，分出有机 相再经脱色剂脱色后蒸除溶剂即可得到纯品4-甲氧基乙酰乙酸乙酯;该方法能够简单有效 的脱除矿物油以及一些带有颜色的杂质。
[0013] 两个羰基间的活泼亚甲基具有很明显的酸性，极易与碱结合成盐。
【具体实施方式】
[0014] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0015] 实施例1 在2L反应瓶中预先加入250mL四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25°C，于内温 15-25°C的条件下分批加入55g(1.35mol)氢化钠(含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃 450mL;在内温20°C的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g(0.61mol)4-氯乙酰乙酸乙酯的混合 溶液，调节搅拌速率在310转/11^11左右，约411加完；内温升至20-25°(3搅拌511，11(：检测反应 完毕;体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11°C的条件下补加 200mL四氢呋喃，待内温降至-5°C时缓慢加入100mL摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液，保持内 温在-2°C以下，约20min加完，此时反应体系的pH为12，滴加过程中反应瓶中的固体大量增 多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到1 l〇g固体;把所得固体加入到770g乙 酸乙酯中，反应体系降温至〇°C，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温 度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的pH为3,反应液中含有少量的无机 盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30°C的条件 下搅拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体89g，HPLC检查纯 度为99.1%。
[0016] 实施例2 在2L反应瓶中预先加入250mL四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25°C，于内温 15-25°C的条件下分批加入55g(1.35mol)氢化钠(含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃 450mL;在内温20°C的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g(0.61mol)4-氯乙酰乙酸乙酯的混合 溶液，调节搅拌速率在310转/11^11左右，约411加完；内温升至20-25°(3搅拌511，11(：检测反应 完毕;体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11°C的条件下补加 200mL四氢呋喃，待内温降至-5°C时缓慢加入100mL摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液，保持内 温在-2°C以下，约20min加完，此时反应体系的pH为12，滴加过程中反应瓶中的固体大量增 多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到1 l〇g固体;把所得固体加入到770g乙 酸乙酯中，反应体系降温至〇°C，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温 度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的pH为3,反应液中含有少量的无机 盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g娃藻土，在30°C的条件 下搅拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体81g，HPLC检查纯 度为99.3%。
[0017] 实施例3 在2L反应瓶中预先加入250mL四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25°C，于内温 15-25°C的条件下分批加入55g(1.35mol)氢化钠(含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃 450mL;在内温20°C的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g(0.61mol)4-氯乙酰乙酸乙酯的混合 溶液，调节搅拌速率在310转/11^11左右，约411加完；内温升至20-25°(3搅拌511，11(：检测反应 完毕;体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11°C的条件下补加 200mL四氢呋喃，待内温降至-7°C时缓慢加入lOOmL摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液，保持内 温在0°C以下，约20min加完，此时反应体系的pH为13,滴加过程中反应瓶中的固体大量增 多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到10lg固体;把所得固体加入到770g乙 酸乙酯中，反应体系降温至〇°C，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温 度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的pH为3,反应液中含有少量的无机 盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30°C的条件 下搅拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体77g，HPLC检查纯 度为99.4%。
[0018] 实施例4 在2L反应瓶中预先加入250mL四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25°C，于内温 15-25°C的条件下分批加入55g(1.35mol)氢化钠(含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃 450mL;在内温20°C的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g(0.61mol)4-氯乙酰乙酸乙酯的混合 溶液，调节搅拌速率在310转/11^11左右，约411加完；内温升至20-25°(3搅拌511，11(：检测反应 完毕;体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11°C的条件下补加 200mL四氢呋喃，待内温降至-5°C时缓慢加入lOOmL摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液，保持内 温在0°C以下，约20min加完，此时反应体系的pH为11，滴加过程中反应瓶中的固体大量增