一种制备阿比特龙乙酸酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含氮留族化合物，具体涉及一种制备阿比特龙乙酸酯的方法。
【背景技术】
[0002] 阿比特龙乙酸酯（Abiraterone acetate，化学名为17_(3_吡啶基）_雄甾_4， 16-二稀-3 0 -醇醋酸酯）是由美国centocor oftho公司开发的一种口服有效的雄激素生 物合成抑制剂；2011年经美国食品药品管理局（FDA)和欧洲药品评价局（EMEA)批准上市， 商品名为Zytiga。该药在临床上与泼尼松（Prednisone)联用治疗已发生对传统激素治疗 耐药的转移性晚期前列腺癌，不但可以降低其前列腺特异性抗原水平，也有助于缩小肿瘤， 可延长晚期前列腺癌症患者的生命。近来，美国食品药品管理局和欧洲药品评价局还批准 增加阿比特龙乙酸酯的适应症，即可用于去势抵抗性晚期转移性前列腺癌症患者在进行化 疗前使用。
[0003]
[0004] 目前关于阿比特龙乙酸酯的制备方法有以下几种：
[0005] 世界专利W09509178中，通过去氢表雄酮的成腙和碘代、与二乙基（3-吡啶基）硼 烷发生偶联反应和乙酰化反应制得阿比特龙乙酸酯。但由于该路线中的偶联反应时间较 长，能耗较高，反应时间久后产物变杂，且二乙基（3-吡啶基）硼烷价格昂贵，阻碍了大规模 生产。
[0007] 专利US5604213中，利用醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐反应制得活性磺酸酯， 活性磺酸酯再与二乙基-3-吡啶硼烷发生偶联反应制得阿比特龙乙酸酯。该路线中制备活 性磺酸酯的过程中，原料始终反应不完全，且需要利用到H-NMR监控，且二乙基-3-吡啶硼 烷价格昂贵，不利于工业化生产。
[0009] 在中国专利CN201210078438. 2中，利用醋酸去氢表雄酮成腙，碘代后与吡啶锌试 剂制备得到阿比特龙乙酸酯，该路线中，制备吡啶锌试剂操作复杂，且反应条件苛刻，需要 超低温（_78°C )，无水无氧。不利于工业化生产。
[0011] 综上所述，目前公开的文献报道中所涉及的阿比特龙乙酸酯的合成路线，虽然在 投料顺序，偶联方式，官能团保护和脱保护等进行了优化和改进，但其制备成本、收率及三 废排除等方面仍存在诸多不足，尤其是如何减少反应步骤，提高化学选择性以及提纯，对 于阿比特龙乙酸酯原料药的经济技术发展具有重要的现实意义。
【发明内容】
[0012] 本发明的在于提供一种新的阿比特龙乙酸酯的制备方法，该制备方法原料易得， 工艺简洁，经济环保，质量可控，适合工业化生产。
[0013] 为实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
[0014] -种阿比特龙乙酸酯的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
[0015] a)以化合物A与3-溴吡啶格氏试剂在碱性条件下发生加成反应，经过脱水制得化 合物B粗品；
[0016] b)化合物B在碱性条件下发生水解，制得化合物C ;
[0017] c)化合物C经过重结晶得到高纯度化合物C ;
[0018] d)化合物C与乙酰化试剂反应制得化合物B，即阿比特龙乙酸酯。
[0019] 其反应路线如下所示：
[0021] 本发明3-卤吡啶格氏试剂可以由2-卤丙烷与镁粉制得2-卤丙烷格氏试剂，再与 3-齒P比啶格氏交换制得。
[0022] 所述加成反应的原料醋酸去氢表雄酮和3-卤格氏试剂的投料摩尔比为1 : 1-2， 优选 1 : 1. 0-1. 1。
[0023] 所述加成反应的温度为-10°C~20°C，优选0°C。
[0024] 所述加成反应的溶剂选自甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃中的一种或 几种组合，优选四氢呋喃。
[0025] 所述水解反应的碱以无机碱为佳，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化 钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的一种或几种组合，优选氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一 种。
[0026] 所述水解反应的溶剂选自四氢呋喃，甲醇，乙醇中的一种或几种组合，优选THF。
[0027] 所述重接晶的溶剂优选异丙醇或乙醇中的一种。
[0028] 所述酰化反应中所用乙酰化试剂选自醋酸酐，乙酰氯中的一种。
[0029] 技术效果：
[0030] 本发明采用去氢表雄酮和3-卤吡啶格氏为原料，经过缩合反应一步制得阿比特 龙乙酸酯粗品，再通过碱性条件下水解，重结晶，乙酰化的过程，制得高纯度的阿比特龙乙 酸酯，反应原料价廉易得，操作过程简单，反应条件温和，设备要求低，而且使用溶剂可以实 现同步回收，生产成本低，易于规模化生产；本发明收率高、制得的阿比特龙乙酸酯纯度高 达99. 8%以上，终产物中化合物C含量低于千分之一。
[0031] 总之，采用本发明方法可更好地满足工业化批量生产阿比特龙乙酸酯的要求，具 有显著性工业应用价值。
【具体实施方式】
[0032] 以下实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细说明，不能理解为对本发明 保护范围的限制，本领域的技术人员在不脱离本发明的精神和范围的情况下，应当可以做 出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权利要求书所限定的范围。本 发明所用原料均为市售产品。
[0033] 实施例1 :
[0034] 化合物B合成
[0036] 将30g(0. 091mol)化合物A溶于300mlTHF中，降温至0 °C，滴加 90. 5g(0. 100mol)3-溴吡啶格氏试剂，滴毕，升至室温反应18h，0°C下用饱和氯化铵水溶液 淬灭反应，减压蒸馏除掉四氢呋喃，蒸毕，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和盐水洗 涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去二氯甲烷，蒸毕，向残留物中加入300ml甲醇，搅拌下 加入23. 3g(0. 091mol)伯吉斯试剂，加热回流反应lh，补加23. 3g(0. 091mol)伯吉斯试剂， TLC监控反应完毕，冷却，用冰水淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和 盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏滤液，得30. lg化合物B，收率84. 7 %。
[0037] 化合物C的合成
[0039] 将 20g(0.051mol)化合物 B 溶于 lOOmlTHF 中，向体系中加入 4.08g(0. 102mol)氢 氧化钠10ml水溶液，室温反应2h，TLC监控反应完毕，过滤，滤饼用水洗涤至中性，50°C干 燥，得17. lg化合物C，收率95. 8%。
[0040] 化合物C精制
[0042] 将15g(0. 042mol)化合物C，加入45ml异丙醇，加热回流，溶清，降温至0°C，析晶 lh，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，50°C干燥，得12. 3g化合物C，收率82%。
[0043] 化合物B的合成
[0045] 将10g(0.028mol)化合物C精品加入到反应瓶中，同时加入100ml二氯甲烷， 4.2g(0.042mol)三乙胺，3.5g(0.036mol)醋酸酐，升温回流反应，TLC监控，反应完毕，加 水淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩， 用正庚烷打浆，过滤，40°C干燥，即得9. 7g阿比特龙乙酸酯，收率86. 6 %，纯度为99. 8 %， 终产物中化合物 C 的含量小于 0? 1%。S l.〇5(3H，s，-CH3)，L06-L 11(1H，m)，1.08(3H， s，-CH3)，1. 14-1. 19 (1H，m)，1. 47-1. 52 (1H，m)，1. 57-1. 65 (3H，m)，1. 66-1. 71 (2H，m)， 1. 74-1. 80 (1H，m)，2. 31-2. 38 (2H，m)，4. 60-4. 64 (1H，m，3 a -H)，5. 42 (1H，m，6-H)，5. 99 (1H， m，16-H)，7. 21-7. 23 (1H，m，Py 5-H)，7. 64-7. 65 (1H，m，Py 4-H)，8. 46-8. 47 (1H，m，Py 6-H)， 8.62(lH，m，Py 2-H)。
[0046] 实施例2 :
[0047] 化合物B的合成
[0048] 将30g(0. 091mol)化合物A溶于600ml甲苯中，降温至20 °C，滴加 164. 8g (0. 182mol) 3-溴吡啶格氏试剂，滴毕，升至室温反应16h，0 °C下用饱和氯化铵 水溶液淬灭反应，分液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫 酸镁干燥。减压蒸馏除去有机溶剂，蒸毕，向残留物中加入300ml甲醇，搅拌下加入 23. 3g(0. 091mol)伯吉斯试剂，加热回流反应lh，补加23. 3g(0. 091mol)伯吉斯试剂，TLC监 控反应完毕，冷却，用冰水淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和盐水 洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏滤液，得29. 3g化合物B，收率82. 5%。
[0049] 化合物C的合成
[0050] 将20g(0.051mol)化合物B溶于100ml甲醇中，向体系中加入5.72g(0. 102mol) 氢氧化钾l〇ml水溶液，室温反应2h，TLC监控反应完毕，过滤，滤饼用水洗涤至中性，50°C干 燥，得16. 7g化合物C，收率93. 6 %。
[0051] 化合物C精制
[0052] 将15g(0. 042mol)化合物C，加入45ml乙醇，加热回流，溶清，降温至0°C，析晶lh， 过滤，滤饼用乙醇洗涤，50°C干燥，得12. lg化合物C，收率80. 6%。
[0053] 化合物B的合成
[0054] 将10g(0. 028mol)化合物C精品加入到反应瓶中，同时加入100ml二氯甲烷， 4. 2g(0. 042mol)三乙胺，3. 5g(0. 036mol)醋酸酐，升温回流反应，TLC监控，反应完毕，加水 淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用 正庚烷打浆，过滤，40°C干燥，即得9. 3g阿比特龙乙酸酯，收率83. 0%，纯度为99. 8%，终产 物中化合物C含量小于0. 1 %。
[0055] 实施例3 :
[0056] 化合物B的合成
[0057] 将30g(0. 091mol)化合物A溶于600ml异丙醚中，降温至-10 °C，滴加 98. 8g(0. 109mol)3-溴吡啶格氏试剂，滴毕，升至室温反应16h，0°C下用饱和氯化铵水溶液 淬灭反应，分液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。 减压蒸馏除去有机溶剂，蒸毕，向残留物中加入300ml甲醇，搅拌下加入23. 3g(0.091mol) 伯吉斯试剂，加热回流反应lh，补加23. 3g(0. 091mol)伯吉斯试剂，TLC监控反应完毕，冷 却，用冰水淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤有机层，无 水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏滤液，得29. 6g化合物B，收率83. 4%。
[0058] 化合物C的合成
[0059] 将20g(0.051mol)化合物B溶于100ml甲醇中，向体系中加入4.27g(0. 102mol) 氢氧化锂l〇ml水溶液，室温反应2h，TLC监控反应完毕，过滤，滤饼用水洗涤至中性，50°C干 燥，得16. 6g化合物C，收率93. 1 %。
[0060] 化合物C精制
[0061] 将15g(0. 042mol)化合物C，加入45ml乙醇，加热回流，溶清，降温至0°C，析晶lh， 过滤，滤饼用乙醇洗涤，50°C干燥，得12. 6g化合物C，收率84. 0%。
[0062] 化合物B的合成
[0063] 将10g(0.028mol)化合物C精品加入到反应瓶中，同时加入100ml二氯甲烷， 4. 2g(0. 042mol)三乙胺，2. 8g(0. 036mol)乙酰氯，升温回流反应，TLC监控，反应完毕，加水 淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用 正庚烷打浆，过滤，40°C干燥，即得8. 9g阿比特龙乙酸酯，收率79. 5%，纯度为99. 8%，终产 物中化合物C含量小于0. 1 %。
【主权项】
1. 一种制备阿比特龙乙酸酯的方法，其特征在于，包括如下步骤： a) 以化合物A与3-溴吡啶格氏试剂发生加成反应，经过脱水制得化合物B粗品； b) 化合物B在碱性条件下发生水解，制得化合物C ; c) 化合物C经过重结晶得到高纯度化合物C ; d) 化合物C与乙酰化试剂反应制得化合物B，即阿比特龙乙酸酯； 其反应路线如下所示：2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤a)中化合物A与3-溴P比啶格氏 试剂摩尔比例为1:1-2。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤a)中所用溶剂选自甲苯、乙醚、异 丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃中的一种。4. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤a)中所用溶剂为四氢呋喃。5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤a)中加成反应温度 为-KTC ~2(TC。6. 如权利要求2-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤a)中加成反应温度为 (TC〇7. 如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤b)中水解所用碱为无机 碱；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。8. 如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤b)中水解所用溶剂选自 四氢呋喃，甲醇，乙醇中的一种或几种组合。9. 如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：步骤c)中重接晶的溶剂为异丙醇 或乙醇。10. 如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述乙酰化试剂为醋酸酐或乙酰 〇
【专利摘要】本发明公开了一种制备阿比特龙乙酸酯的方法，其反应路线如下所示：本发明方法具有操作简单、所用原料价廉易得、反应条件温和、设备要求低，总收率高，所用溶剂可以同步回收等优点，生产成本低，易于规模化生产，具有显著性工业应用价值。
【IPC分类】C07J43/00
【公开号】CN105713062
【申请号】CN201410718492
【发明人】冉勇, 陈琳, 钟齐昌
【申请人】重庆安格龙翔医药科技有限公司